骨肉瘤

By Peter J. Buecker, MD; Mark Gebhardt, MD and Kristy Weber, MD
翻译 Translated by: 黄文涛 and 杨吉龙
有英文原版

前言

骨肉瘤是一类具有异质性的恶性梭形细胞肿瘤，其共同的特点是形成不成熟的骨样组织，或称类骨质（肿瘤性骨）。骨肉瘤的恶性程度及其转移/扩散的倾向，主要取决于病理学分级（通过显微镜下观察肿瘤的形态来确定）。有些骨肉瘤通过单纯手术就可以治愈，但部分病例即使采用了最积极的治疗措施还是高致命性的。随着多种综合治疗手段的应用，目前患者的治愈率达到了65-70％，但治疗过程一般漫长而艰巨，往往要持续一年以上。同时，随着骨肉瘤患者生存率的不断提高，在长期护理方面也提出了新的挑战。患者的护理最好由具有多学科综合治疗能力的癌症中心承担，因为它们的人员和资源的配置，能给病情复杂的患者提供最好的护理。下面我们将重点讨论高级别骨肉瘤及其部分亚型的情况。需要着重说明的是这些讨论不会无所不包，这主要是一篇帮助医生和患者进行思想沟通的评述。

发病率

骨肉瘤是最常见的骨源性实体肿瘤，约占骨原发性性肉瘤的20%（Dahlin 1986）。在美国，按骨肉瘤约3/1,000,000人口的发病率计算，在美国每年确诊大概400-1000个新病例（Marina 2004, Gibbs 2001）。骨肉瘤好发于年轻人，超过75％的患者发病年龄小于25岁（Mirra 1989）。发生于成年人的骨肉瘤多是继发于其它疾病，如Paget氏病，骨梗死，慢性骨髓炎或有暴露于辐射病史等（Mirra 1989）。骨肉瘤较多见于男性，可能与男性的骨骼发育时间长于女性相关（Dorfman 1998年）。骨旁骨肉瘤是例外，女性略多见，发病年龄稍晚（Dahlin 1986）。骨肉瘤的发病没有任何民族或种族的偏好（Buckley 1998, Dorfman 1998, Weis 1998）。

发病机制及分子病因学

什么原因导致了骨肉瘤？尽管目前在某些方面已经有了一定的了解，但对大多数的骨肉瘤病例来说，其确切病因尚不知晓。 Fuchs和Pritchard (2002)将"已知的"致瘤原因归为化学制剂、病毒，辐射和多因素等。化学制剂，包括铍化合物和甲基胆蒽等，能导致细胞遗传学的改变。Rous等(1912)报告了第一个能引起肉瘤的病毒。 Rous肉瘤病毒(逆转录病毒或核糖核酸病毒)包含一个称为V-Src的基因，其被认为是一种存在于正常细胞中的原癌基因(Pritchard 1975)。 尽管许多病毒被发现能诱导肉瘤的发生(Diamondopoulas 1973, Stewart 1960)， 但FBJ是唯一从自然发生的肉瘤组织中提取出的病毒 (Fuchs 2002)，其编码的蛋白能诱导小鼠的骨肉瘤形成(Finkel的1966)。FBJ病毒的致癌基因被证明与机体内的原癌基因c-Fos有关(Fuchs 2002)，而c-Fos基因又与骨肉瘤患者对化疗不敏感有关 (Kakar 2000)。

辐射被认为在许多肿瘤的形成中扮演着重要角色，并且很有可能与继发性骨肉瘤的形成有关，这些骨肉瘤一般具有相似的组织学形态，多发生于某些癌症放射治疗的若干年后(Enzinger 1995, Tucker 1990, 1987, 1985, Huvos 1985, Weatherby 1981)。

骨肉瘤也可由多种其他致瘤因素诱导而成。骨Paget氏病和骨肉瘤的关系现在已非常清楚，大约1%的骨Paget氏病可以进展为骨肉瘤。在此类肿瘤中发现了18号染色体的杂合性缺失 (Hansen 1999年， McNairn 2001)，但其确切的机制仍然不清楚。

临床表现

骨肉瘤最常见的临床主诉是疼痛和发现可触及的包块（见 图1），占初诊患者的1/3以上。

在较小的儿童，跛行也许是唯一的症状。痛苦可持续数个月，开始阶段易与一些非特异性症状，如肌肉疼痛、过度使用性伤害或"生长性疼痛"相混淆。 通常到患者症状无法忍受后，通过影像学检查才发现骨的异常。更加不幸地是，如果脆弱的骨发生了骨折(病理性骨折)，可能会增加手术后肿瘤的局部复发率，患者的总生存率也会降低 (Scully 2002)。在早期，如高度怀疑骨肉瘤，应进行仔细地临床体检及相应的影像学检查，以减少诊断上的延误及其伴发的风险。

发烧、不适或其他全身性症状不是骨肉瘤的特异性表现，因此对大多数的肉瘤患者来说，常常没有看到或感觉到"有病"。实验室检查也许能有帮助，但目前还没发现骨肉瘤的特异性指标。血液沉降速率、C反应蛋白、碱性磷酸盐(ALP)和乳酸盐脱氢酶(LDH)的水平可能会升高。50%患者在治疗前ALP水平升高，这被认为与肿瘤复发率高有关(Bacci 1993)。LDH升高时，提示预后差，表明其可能在生物学上是高侵袭性的肿瘤(Bacci 1994, Meyers 1992)。

影像学特征

对于大多数骨肉瘤变型，平片就能进行确诊。经典型病变一般位于的长骨干骺端（末端），近膝盖部位（见 图2）

在X线片上，病灶常边界不清，伴有皮质骨和网状骨的破坏，并且显示软组织骨化(Gebhardt 2002, Gibbs 2001)。影像上病变区可显示放射状成骨，弥漫性成骨或两者合并的征象，这主要取决于类骨质钙化的程度。发生骨表面的病变表现多种多样，像是附着于骨上，其病变一般不累及骨髓腔，在晚期病灶中才可能观察到累及髓腔。

毛细血管扩张型骨肉瘤经常显示完全透光征象。这可能与某些良性的溶骨性肿瘤相混淆，例如动脉瘤样骨囊肿。如有疑问，应该进行组织切片检查。

其他的影像学技术也用于对可疑骨肉瘤的评估，特别是磁共振成像（MRI）。MRI在显示局灶病变的范围方面，要优于计算机体层摄影术（CT）。

尽管CT也能很好地显示骨的破坏程度，但MRI在提供多维图像方面有优势，能显示更多的关于软组织及其与周围神经血管关系的细节，并且可以更敏感地量化骨髓腔累及的程度，见图3 (Estrada 1995, Gillespy 1988, Sundaram 1987)。

骨扫描(核素显像)和FDG-PET是非常有用的辅助手段，相较而言，它们更适用于指导临床分期而不是评估原发病灶的情况。骨扫描在评估骨肉瘤方面，最有价值的是检测骨的转移病灶。

分期

如果临床上怀疑是骨肉瘤，就必须进行分期。在考虑临床分期时，有三个基本问题需要回答。

1. 肿瘤的侵袭度（级别）？
2. 累及范围？
3. 是否已扩散？

级别是指肿瘤的生物学恶性程度。分级依据是活检时观察到的组织学特征。多数骨肉瘤被认为是高级别(高度恶性)病变。范围是指肿瘤是否扩散到其起源组织之外的部位(骨肉瘤的范围，看它是否侵蚀骨而进入周围的软组织)。肿瘤从原发部位扩散到机体的另一个部位被称为转移。诊断时检测到有肿瘤转移的患者比无转移患者的预后差。据估计在高级别骨肉瘤中大约有80%的患者存在微转移，但没有相关的血液学检查来发现这种微转移(Link 1986)。在分期的病例中，只有被影像学发现的才能被确定为转移(仅有不到20%的骨肉瘤， Ferguson 2001)。分期过程中至关重要的是胸片及对胸部和骨的CT扫描。骨肉瘤扩散的两个常见部位是肺和骨。对整个骨的MRI扫描不仅是评估原发病灶范围的必要手段，而且可以寻找到"跳跃"的转移病灶(Van Trommel 1997)，而这些转移病灶在骨扫描时可能被忽视(Bhagia 1997)。转移可发生在原发病灶的骨组织内（或至远处部位），发生率不到骨肉瘤的5%(Campanacci 1999)。当检测出骨肉瘤转移时，不管是否做进一步的辅助治疗，都提示预后差(Wuisman 1990, Sajadi 2004)。

一旦初步的影像学和实验室的检测完成，就可以做组织切片检查。组织切片检查至关重要，因为它可以通过获取的活体组织而做出的明确诊断。肿瘤的组织学(显微镜下观察)可以提供肿瘤生物学行为的初步线索。组织的获取可以通过细针穿刺或通过切开活检。

切开活检一般在外科手术室进行。对软组织肿块的细针穿刺就能满足病理学家观察的需要，此时选择能提供大量组织的切开活检被认为是不必要的。在进行细针活检穿刺时，肌肉与骨骼专业病理学家的参与有重要的实践意义。当选择使用细针活检穿刺，一般是由放射学家在CT引导下执行。针的安置要经过外科医生指导，并且由外科医生执行最后的切除手术，因为错误的穿刺位置会大大地损害或延误保肢手术的成功(Mankin 1996, 1982)。

当病理学评估以及组织学分级完成后，所有的信息被汇总去确定某个肿瘤的"个性"。比较常被肌肉与骨骼专业肿瘤学家应用的分期系统是由Enneking等提出的分期法(1986, 1980)，见表1。

表1 骨肉瘤外科分期（改编自ENNEKING分期法）

分期	分级	部位
IA	低	间室内 (骨或肌肉原发病灶内)
IB	低	间室外
IIA	高	间室内
IIB	高	间室外
III	任何分级 + 转移	任何分级 + 转移

应用这个分期系统，骨肉瘤的大多数患者处于IIB期，即是伴有周围软组织累及，但没有发现转移的高级别骨肉瘤。

组织学特征

典型的骨肉瘤组织学特征是明显的成骨性恶性梭形细胞并形成类骨质 (图4)。形态学的变异比较常见。目前世界卫生组织(WHO)将普通型骨肉瘤分为三个亚型：成骨型、成软骨型和成纤维型(Raymond 2002)。骨肉瘤有可能会误诊为软骨肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤，但当形态表现为编织骨伴有恶性间叶细胞，不管是否有软骨样或纤维性的基质，均应诊断为骨肉瘤。

骨肉瘤镜下特征

成骨型骨肉瘤在显微镜下由恶性的成骨样细胞及编织样骨基质组成。成软骨型骨肉瘤由软骨样基质及周围恶性梭形细胞组成。成纤维型骨肉瘤形态似恶性梭形细胞肿瘤，伴有散在发布的类骨质是诊断骨肉瘤的唯一指证。实际上，上述成份混杂出现是常见的。当组织学特征不明显时，各骨肉瘤亚型的特点，能帮助病理学家进行诊断，没有证据显示形态学分类与临床生物学行为或肿瘤的预后有关(Marina 2004)。

另外还有一些重要的临床亚型。骨旁骨肉瘤是一种发生于骨表面的低级别骨肉瘤。 在镜下，与普通骨肉瘤相比，间质中的梭形细胞异性小，核分裂少见(Okada 1994)。有时软骨帽的形成类似于骨软骨瘤(Wold 1990)。骨旁骨肉瘤进展为高级别肉瘤比较罕见(Sheth 1996, Wold 1984)。骨膜骨肉瘤是一种发生于骨表面的中级别骨肉瘤。骨膜骨肉瘤好发于长骨骨干，常呈现软骨样组织学形态。毛细血管扩张型骨肉瘤在影像学和组织学上与动脉瘤性骨囊肿类似，细胞有异型性并伴有骨样基质的形成，有时尽管少见，也提示其为高度恶性的骨肉瘤(Wold 1990)。

骨肉瘤的治疗

过去三十年里，骨肉瘤的治疗已经取得了很大的进展。多模式综合治疗已应用于包括影像学确诊为高级别病变在内的骨肉瘤中，其重要性已得到了公认。目前对于大多数骨肉瘤患者来说，不仅在生存率上有了显著的提升，而且多数能安全地实施保肢手术。

普通骨肉瘤患者的标准疗法是化疗和手术的联合治疗。在手术后（辅助化疗）还是手术前进行化疗的选择上还存在争议。后者被称为"新辅助"化疗。目前达到共识的是单独的手术治疗或化疗，对经典型的高级别骨肉瘤的治疗都是不足的。

对于低级别骨表面骨肉瘤，单独手术治疗也许是可行的。尽管化疗适用于中级别骨表面骨肉瘤，但目前还不清楚是否所有病例都要进行化疗，最好视患者的具体情况而定。

化疗

骨肉瘤被认为一种系统性疾病。据估计大约有80%患者在诊断时就存在微转移，其中只有10-20%可被影像学检测到(Ferguson 2001)。这就是系统性化疗的理论基础。对骨肉瘤患者，采用化疗结合手术的联合治疗已被证明能达到很好的疗效。无转移的骨肉瘤患者的预后非常好。一旦病变扩散了，治疗就会非常困难，即使采用积极的化疗和手术治疗，结果也很难预料，但其中一半的患者达到长期生存还是有可能的。

早期的骨肉瘤治疗，一般手术后再进行化疗。当保肢手术使用传统的金属义肢（要制作几个星期），有些肿瘤中心就在术前予以化疗，以便尽快地对骨肉瘤患者进行治疗。对推迟进行手术的患者实施新辅助化疗已被认为非常好的一种治疗方法 (Rosen 1979)。现在这种治疗模式已被多数肿瘤中心采用。尽管新辅助化疗要推迟手术大约3个月，但它有许多优点，例如在手术时，对肿瘤的坏死(肿瘤细胞的死亡)进行评估。这对判断特定肿瘤的生物学行为非常有价值。

外科手术前化疗的另一好处是许多肿瘤会"固化"甚至收缩，从而使外科切除手术更加安全和易于操作。尽管多数学者认为上述的原因对骨肉瘤的治疗有帮助，但术前化疗并未显示患者总的无病生存率有提高(Goorin 2003)，这与某些学者的最初观点相同(Rosen 1979)。

骨肉瘤常用的化疗药物有多柔比星、大剂量的甲氨蝶呤(MTX)、顺铂和异环磷酰胺。当出现副作用时如心脏毒性或骨髓抑制，就要求调整药物剂量及非连续性给药。

治疗前的检查应包括超声心电图和定期验血，在使用潜在的毒性药物之前，要评估心脏和肾脏的功能。药物的使用要经过充分讨论，包括用药时间及潜在和预期的毒副作用，都需要药物肿瘤学家参与。

手术治疗

骨肉瘤是一种外科疾病。一旦发现，必须去除肿瘤才能达到治疗目的。通常情况下，在手术前都要做一段时间的化疗。手术的主要目的是安全和彻底地去除肿瘤。过去多数采用截肢术，近30年来，随着化疗和影像学水平的提高，保肢术成为骨肉瘤的标准手术。医学技术的发展，即使伴有病理性骨折的骨肉瘤患者，保肢也成为可能，而在过去这是截肢术的绝对指征(Scully 2002)。现在，保肢术在局部控制和长期生存方面已经取得与截肢术相同效果。

如果可以安全地切除肿瘤，并尽可能地保留机体的活力，保肢的做法也许是适当的。如果累及主要的神经或血管，或是肿瘤的彻底切除导致机体功能的重大丧失，截肢术也许是一个更好的选择。其它如患者的年龄及保留功能的意愿、美容的需要和对预后的影响等因素都必须考虑。在决定采用何种外科手术前，医疗团队、患者及患者家属之间经常性和深入地交流是非常必要的。

外科手术需要充分地规划和评估。患者手术前要再次进行临床分期(如上所述)，判断经过系统性治疗后发生的改变。除了全身骨扫描和胸部CT扫描之外，原发病灶的平片和MRI检查也是需要的。一些新的研究成果，可以提供外科方案所需的最佳信息，或能检测出新的病灶并且/或者评估是否存在转移。 最终制定的手术方案要尽早实施，特别是实行保肢术时，因为重建计划也许需要数个星期去完成。

外科手术有三个基本的类型：截肢术，保肢术和旋转成形术。截肢术是指去除肿瘤和残肢末端之间的一段肢体，并且切缘未见肿瘤细胞累及(参见表2"广泛"或"根治"切除术)。

表2 外科切除术（改编自Enneking 1980）

病变内	刮除术, 次全切除
边缘性	手术切缘为反应区, 镜下可能有肿瘤残留
广泛性	切除肿瘤及环绕的假包膜内正常组织
根治性	整个间室的彻底切除, 包括截肢术

截肢术后的功能状况有差异，其取决于多种因素。上肢截肢术，年轻的患者如果保留完整的肘关节，结果就比较好。下肢截肢术的情况就相对复杂。有一项研究发现下肢体截肢术患者对手术的满意度，与残肢的舒适度、对侧肢体的状况、义肢器官的功能和舒适度、旁人的看法及参与运动的能力等密切相关(Matsen 2000)。

截肢术初期花费比较少，但长期的费用要多于保肢术，因为截肢术患者还需购置义肢及对其进行周期性替换(Grimer 1997)。截肢术的最大的好处可能在于操作简单及并发症少。截肢患者也更适于进行体育运动，因为他们不用担心保肢术后的并发症或移植物的松动或断裂。

保肢术是切除肿瘤及环绕它的假包膜内正常组织，而保留了血管和神经对肢体末端的供应(见表2"广泛性切除")。一旦切除了肿瘤，就必须重建缺失的骨。有些缺失的部分比较大，平均为15-20 cm，这使得重建过程非常复杂(DiCaprio 2003)。重建的选择包括有金属义肢移植、骨的同种异体移植(尸骨)、带血管的自体骨移植或瘤段灭活再植入。重建的选择还必须考虑到骨缺失的部位和大小、患者及其家属对功能保留的期望和意愿。如今体内义肢、异体移植或异体移植-义肢的复合重建已经成为了常规的手术方式。

体内义肢植入的成功重建为保肢手术赢得了声誉。应用金属植入物替换被切除的骨(见图6)，这消除了异体骨移植时骨与骨之间愈合的问题。在早期，多采取积极的修复方式，此类重建的并发症包括移植体的松动和损伤问题。

即使避免了严重的并发症，多次修正的潜在需要及重建时间延长也使患者负担加重。近来有研究报道显示，25名进行体内义肢重建的患者中，10 名患者(40%)至少要进行一次修正手术，修正的中位时间是4.9年(Tunn 2004)。 Ruggieri等(1993)报道了保肢术合并了63%的并发症率，与之相比，截肢术为0%，旋转成形术为44%。对临床医师和患者来说，了解他们选择术式的固有风险和长期性是重要的。

尸体的同种异体移植骨在生物学上有利于并入宿主骨。不利因素是耗费的时间长。据研究发现化疗削弱了移植骨与宿主骨的联接(Hazan 2001)。一项回顾性研究调查了800多个同种异体移植的重建病例，如果同种异体移植的存活期超过3年，患者就能达到非常好的移植存活率(Mankin 1996)。在前三年要克服的最大障碍有感染(11%的发生率)、骨折(19%)和骨的联接失败(17%)。骨关节同种异体移植术（替换关节面)还面临着关节退化的危险。在前面提到的病例中，16%患者做了膝关节同种异体移植术，其中的20%患者在移植后的平均5年时间里，需做全髋关节置换术。另外需要注意的是大块移植物时发生的疾病传播及异物的免疫反应。尽管其它被移植的器官不会发生"排斥"反应，但一般的免疫反应也许会削弱移植后的愈合及延迟骨的联接。移入物的大小也要考虑，特别年轻人或年纪更小的患者，因为供体大部分是成年人。

旋转成形术是介于截肢术和保肢术之间的折中手术，用于股骨远端的骨肉瘤治疗。其本质是一种部分截肢术，即神经血管和肢体（腿）远端结构得以保留，并且在肿瘤切除后再对接肢体近端部分(股骨和髋骨的近端)。为了功能目的，远端部分旋转180度，使踝关节在术后代替膝关节的功能，这样就将膝上截肢术转换为膝下截肢术，从而达到假体使用最大化的目的(见 图7)。

在"膝盖"弯曲、义肢步行、甚至是参与体育运动等方面出色的功能结果，已经可以常规做到(Merkel 1991)。这要部分归功于足部的本体感受和感觉的保留(Winkelmann 1996)。旋转成形术虽然在年龄大的患者也能顺利地进行，但它更适用于骨骼未成熟，肿瘤位于膝部的患者(小于12岁)。这种形式的重建主要缺点就是不美观。让患者了解手术情况的术前教育和咨询、术后物理治疗的过程以及在旋转成形术后肢体的临床表现都是非常重要的。如果患者及家属能看到旋转成形术治疗后的实际情况，能更好地和直观地了解旋转肢体的患者如何生活，这对他们会有帮助的。

预后

在当前治疗条件下，没有转移的骨肉瘤患者的生存率可达到70%。预后差的因素有部位(中轴部位预后差)、肿瘤大、对化疗不敏感及出现转移灶(Bielack 2002, Marina 1993, Meyers 1993)。患者伴有可切除的肺转移灶的生存率为30-50%(Bacci 1997)。当伴有不能切除的肺转移灶、病变对化疗不敏感或出现多个骨的连续性病变，不管用何种治疗方法，均提示预后差(Ferguson 2001, Bacci 1996, Meyers 1993)。

监测

治疗完成后，要求进行仔细的随访工作，监测肿瘤的复发、转移及与治疗相关的并发症。监测手段包括有详细的体格检查、原发灶的X光片检查、连续的胸部影像学检查、骨扫描和实验室检查。一般在手术后，要立即并经常性地进行相关的评测，随着患者无病期的延长，检查频率可逐步减小。如果查出肿瘤有复发，可能需要进行再次的手术和化疗。治疗原则与原发病相同，但复发患者的长期生存率比较低(Ferguson 2001, Link 1991)。有些数据显示复发期早的患者(治疗后< 1年)较复发期晚的患者预后差(Ferrari 1997)。

总结

在过去30年间，骨肉瘤从被证明是致命的疾病，转变为一种有潜在治愈可能的病变。系统性治疗方面的进步，提高了骨肉瘤患者的长期生存率，同时也给护理工作带来了许多新挑战。骨肉瘤患者生存期的延长，对生活质量和功能要求变得越来越高。现在临床医师在决定治疗方式时，必须考虑到对患者的长期生活带来的后果。随着对骨肉瘤的病因学和发病机制的进一步了解，可能会出现新的、具有创新性的治疗手段。继续推进临床和实验室的合作，这些先进的科技创新必将会实现。