放射诱发性软组织肉瘤

By Sana Intidhar Labidi-Galy, MD; Louis Tassy and Jean-Yves Blay, MD, PhD
翻译 Translated by: 田蔚医生 Wei Tian, MD, Master and 杨吉龙医生 Jilong Yang, MD, PhD
有英文原版

摘要

放射诱发性软组织肉瘤（Radiation-Induced Soft Tissue Sarcomas， RIS）为少见的临床类型。随着放射治疗学的发展，癌症患者的生存期延长，故RIS的发生率也随之日益增高，且对其治疗来说是一种挑战。RIS 的中位发病时间约为10年，包括数种不同的病理类型。大多数RIS是高分化且位于深部的肿瘤。肿块巨大及术后病理证实切缘为肿瘤阳性的患者易局部复发且生存期较短。对于局限期的患者，手术仍然是首选的治疗手段，且常常需要更积极的方法。本文提供了关于RIS这一疾病的临床特点、预后、影像学以及治疗的回顾总结。

背景知识

约有60%的肿瘤患者在治疗过程中需接受放射治疗1。不幸的是，在这种治疗之后数年内可能产生另一种新的恶性肿瘤2。

英国最近一项研究显示：2007年注册的新发癌症患者有298,000例，其中1346例（0.45%）与以往所患肿瘤的放疗相关3。数量最多的放疗相关性肿瘤是肺癌（23.7%），食管癌（13.3%）以及女性的乳腺癌（10.6%）。霍奇金淋巴瘤、口腔癌、咽部肿瘤及子宫颈癌的幸存者中发生放射诱发性肿瘤的比例最高。与此相似，以全体人口为基础的SEER数据库的回顾性研究表明年轻霍奇金淋巴瘤患者中接受放疗者患乳腺癌、肺癌以及其他癌症的人数在不断增加。虽然放射诱发的肿瘤在成年人恶性肿瘤中不常见，但是在接受了针对乳腺癌的放疗后，患肺癌、食管癌以及肉瘤的危险却明显增加4。

放疗已经在1900年代早期就被证实在肉瘤的发病中起到了关键作用。在1904年，Perthes 表述了一位患者放疗与肉瘤之间的关系，这位患者在接受针对狼疮5（一种长期的自身免疫性疾病，影响皮肤、关节、肾、脑以及其他器官）的放疗后患梭形细胞肉瘤。RIS随后被Cahan 等人定义，它是一种不同于没有接受放疗的肉瘤的新的肉瘤组织类型，一般有超过4年的潜伏期，发生在曾经接受放疗的区域6。从那时起，关于这种疾病的分子层面的疾病成因的进展很少。

RIS 是一种常见的治疗后并发症，占肉瘤的3%。最为全面的数据表明在原发肿瘤诊断后的15年中，异时肉瘤累积发生率可达3.2‰7。这种由医疗治疗引起的肿瘤是一种重要的亚类，此亚类的患者的原发肿瘤常常是已经得到治愈的。

RIS的发生率已经被证明正在增长8。对此合理的解释包括系统性化疗的应用及放疗应用的增加，特别是在乳腺癌患者中9。保乳术联合放疗正在广泛的应用于有症状的乳腺癌中。针对乳腺癌的普查使得病变可以早期诊断，并使那些接受保乳术和放疗的患者生存期延长。如果没有普查，那些患者很有可能预后较差或者接受单纯的乳腺切除术10。在一项SEER数据库的回顾分析中，Huang 等人发现接受放疗后的患者患恶性血管皮内细胞瘤的风险较空白对照组提高独立16倍，较所有接受放疗的软组织肉瘤患者的风险增加了2倍11。

RIS的危险因子

已经明确的RIS危险因子有：治疗时年龄较小，以及治疗相关的因素包括高放射剂量、放疗同时给予含有烷化剂的化疗方案13-15。患者的基因构成也可以使他们倾向于发生第二种肿瘤而与既往的放疗无关，如视网膜母细胞瘤、Li-Fraumeni 16。

虽然放疗与相关的恶性肿瘤生成间的很明确的量效关系还没有被证实，但是被广泛接受的观点是癌常暴露于低剂量的辐射中，而肉瘤常常暴露于高剂量辐射中或者距放疗区域较近17。

放疗剂量大于50Gy可导致细胞死亡，而低剂量（<30 Gy）导致基因不稳定（DNA修复基因的缺失导致DNA变异的增加）并且损害细胞修复机制。典型的RIS发生在放疗野内或者边缘上，在放疗野边缘，放射的剂量是不统一的并且可能较肿瘤杀伤剂量低。这可能使得幸存下来的含有基因突变的细胞继续进展形成肿瘤。其潜伏期可能与剂量呈负相关，但是有些报道也有相反的结果。

定义RIS

RIS的定义还尚未被明确定义。通常采用Cahan6所提议及Arlen18 等人修改的标准：

1. 放射治疗发生在肉瘤生长前至少3年
2. 肉瘤必须生长在原先的放疗野内
3. 肉瘤与需要放疗的原发肿瘤的组织学不同

辐射暴露与肉瘤生成之间的时间是被大多数研究者调整的最主要的标准。最近，一支来自斯隆•凯特灵纪念医院(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)研究肉瘤的团队发现6个月的潜伏期相对于广为接受的数年的潜伏期，对于确诊RIS就以足够19。

预后

RIS 是侵袭性肿瘤，预后较传统的软组织肉瘤差。最近MSKCC的一项研究表明在经过年龄、肿瘤大小、肿瘤深度和边缘情况的校正后的多因素分析中，RIS与传统软组织肉瘤相比，RIS本身是一个独立预后因素，与较差的预后相关19。估算的RIS的五年生存率介于17%与58%之间19。大多数发表的研究认为RIS的五年生存率明显低于一般的软组织肉瘤19,20。

RIS的临床病理特征也可以解释这种疾病不良预后的原因，包括大多数都较深、较大(>5cm)、高度恶性的肿瘤。另外，RIS中心性而非外周性生长的倾向导致可切除性较差而使疗效较差。

在三项大型的关于RIS的研究中发现，获得完全的镜下切缘阴性的手术(R0)是很困难的9,19,21。 数据表明获得病理层面的切缘阴性是这种疾病治疗的挑战和难题。所以，局部复发率高达45% 而成为主要的死亡原因9,21。以

往给予的治疗可能降低再次治疗的可能性，如大剂量放疗往往是不可能的，而化疗常常被骨髓抑制所限制。

临床表现

RIS 是侵袭性肿瘤，预后较原发的软组织肉瘤差。最近MSKCC的一项研究表明在经过年龄、肿瘤大小、肿瘤深度和边缘情况的校正后的多因素分析中，RIS与传统软组织肉瘤相比，是一个独立预后因素，与较差的预后相关19。估算的RIS的五年生存率介于17%与58%之间19。大多数发表的研究同意RIS的五年生存率明显低于一般的软组织肉瘤19,20。

有一些病人发展到非典型血管增生（atypical vascular proliferation (AVP) 但又不符合血管肉瘤的病理诊断标准，这时我们认为这是血管肉瘤的前兆或者是血管肉瘤的早期24。这种类型的AVP，在接收放疗的皮肤通常会出现单个或多个肉色的小丘疹，有时也会见到一些红斑7。现在的建议是AVP需要彻底切除，并且需要紧密随访，防止任何新的病灶25。

诊断

影像

在评估和发现放疗诱发的肿瘤（RIS）以及原发肿瘤蔓延距离时，核磁共振成像（MRI）与计算机断层成像(CT)是较好的成像的设备（图2）。RIS的影像特点缺乏特异性，仅依靠影像学很难鉴别其与原发肿瘤，因此单纯通过影像学不能确诊RIS。

病理学的发现

和所有的软组织肉瘤(STS)一样，针吸活检对于RIS具有确诊意义。活检可以区分新发肉瘤、复发肿瘤和术后或放疗后的肿瘤改变，并且能显示肉瘤的组织学亚型及其分级。

在RIS中可以出现肉瘤所有的组织亚型，但其发生的频率与STS不同。在RIS中恶性纤维组织细胞肉瘤（MFH）似乎是最常见的亚型，这是一种由未分化的多形性肉瘤聚集产生的特异性差的肿瘤，对其产生机制仍存在争议。27,19,21,28,29其他较常见的亚型包括血管肉瘤（包括大量的BAPBCT），平滑肌肉瘤和纤维肉瘤。9,19,21,30发生在骨组织以外的骨肉瘤是一种少见的肿瘤，仅占骨肉瘤发病的2-4%，但是在RIS似乎更常见。21尽管脂肪肉瘤是STS最常见的组织亚型，但因放疗引起的却非常少见。31

约有80%的RIS肿瘤组织分级较高，但是其细胞平均大小一般不会大于其他肉瘤。在大多数RIS中利用光学显微镜不利于观察肿瘤坏死。

睾丸癌放疗后诱发的肉瘤在诊断方面，是一个挑战。肉瘤病灶可能发生于睾丸初级生殖细胞肿瘤区域。如果在睾丸生殖细胞肿瘤的放射治疗区域产生肉瘤，那么区分是因放疗产生的新肿瘤还是包含肉瘤病变的原发肿瘤的复发至关重要。

两项研究33 34 证实了KIT在RIS中的作用。KIT是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其参与的信号传导通路在胃肠间质瘤形成过程中发挥重要作用。88%的RIS表达KIT34,尤其是血管肉瘤，然而在自发的软组织肉瘤里面仅仅有22%表达KIT这种蛋白。然而，作者却没有发现KIT基因的突变，更重要的是，KIT蛋白的表达不意味着可以应用酪氨酸激酶抑制剂。

分子生物学

关于照射后肉瘤形成过程的遗传学改变知之甚少，根据最近一项Merten的关于RIS细胞遗传学改变的研究，这些肿瘤有复杂的染色体组型，其中3 p21-PTEN缺失比散发的肉瘤更常见。同时,发现近二倍体染色体数的多克隆的肿瘤35。此外，细胞遗传学研究和探讨指出两种截然不同的模式:

1. 多克隆的染色体组型，经常有单纯易位和平衡易位，在细胞长期培养中会容易发现。
2. 单克隆染色体改变，包括高密度非整倍体和复杂的染色体组型，通常在短期细胞培养和移植中发现36。RB1和TP53肿瘤抑制基因（抗癌基因）的改变很常见37,38.根据Nakanishi37的研究,RIA里TP53基因突变的频率高于散发的肉瘤。染色体7q 或 8q的突变和预后不良以及肿瘤面积大有关系。39

最近一种基因组研究使用阵列比较基因组杂交筛选方法得出染色体8q24.21存在高水平的MYC基因扩增。这种遗传改变发生于55%的放射后引发的血管肉瘤和慢性淋巴水肿，但不见于原发的血管肉瘤40。MYC基因扩增不会导致细胞向分化好的形态转化和细胞更新的加速。

治疗

手术

对于RIA，是否修改适用于软组织肉瘤（STS）传统的手术方式，这一点是不明确的。根治性切除和切缘组织学阴性(R0)是治疗局部肿瘤的首选(图3)。 外科手术包括广泛切除,保肢治疗或离断术。 先前肿瘤位置的放疗影响了手术识别肿瘤的真正边缘，这进一步加强了广泛切除的必要性,特别是考虑到手术边缘阳性时存活率大约降低一半19。

大部分手术需要整形外科重建,从分层皮片移植术到局部皮瓣和游离组织移植。有时候有必要用聚丙烯网和甲基丙烯酸甲酯夹心技术重建胸壁和腹壁。因为乳腺癌放疗后多病灶RIA发病率高的原因，特别是BAPBCT，外科医生可能会切除整个照射区域而不仅仅是肿瘤43.

放射治疗

可以考虑运用现代技术的放射治疗44,但需要关注放疗的毒性，由于骨髓造血功能有限，反复高剂量的放疗往往是不可能的。超分割放疗治疗BAPBCT22的病例资料显示出一定的有效性。BAPBCT肿瘤有较高的生长速度，使它们更容易在常规分割放射治疗期间再群体化。因此，超分割放射治疗可能会避免这种现象的发生。22

化疗

对于转移性肿瘤患者，姑息化疗使用单药阿霉素仍然是治疗大多数RIS的首选。紫杉醇和抗血管生成的药物，如索拉非尼和舒尼替尼，对于血管肉瘤都有一些效果45。

Trabectidine（曲贝替定，ET - 743）是一种新的化合物，通过抑制细胞周期的G2过渡到M期而起作用。特别是对于原发肿瘤是淋巴瘤和乳腺癌，事先又接受过蒽环类化疗的患者，Trabectidine（ET - 743）对于RIA是个有趣的选择。

手术切除前实施新辅助化疗，可以改善局部症状和消除不明显的转移病灶。

监测

所有RIS患者应遵循和STS（软组织肉瘤）患者一样的监督制度，即每季度访问医生，根据情况选择是否进行影像学检查。通常前两年访问是必要的。两年后，每半年访问一次，直到第五年。

结论

由于大多数的癌症患者接受放射治疗，所以临床医生要意识到RIS潜在可能性，即它可以发生在放疗后的几十年内，这是非常关键的。如出现任何异常情况，应活检，一旦发现肉瘤，RIS的首选治疗是根治性手术切除。将来研究分析原发肿瘤的临床和病理特征，尤其针对于乳腺癌，可以帮助接受放疗的患者确定RIS的易患因素。另一个问题是研究RIS的遗传学，可能有利于阐明肉瘤发生的机制。