Les Sarcomes d’Ewing

Qu’est ce qu’un Sarcome d’Ewing ?

Le Sarcome d’Ewing a été décrit pour la première fois par James Ewing en 1921 comme étant "un endothéliome diffus de l’os" (Ewing 1921). Il a le premier observé que cette tumeur osseuse extrèmement aggressive était très sensible à la radiothérapie.

De nombreuses théories ont été émises concernant l’étiologie de cette tumeur et ce depuis l’époque ou le sarcome d’Ewing a été décrit pour la première fois. L’origine de cette tumeur n’est encore pas clairement établie, les deux principales théories suggèrent que ces tumeurs sont issues de cellules primaires provenant soit de la crête neurale (une structure embryonnaire) soit de cellules souches présentes dans le corps et appelées cellules souches mésenchymateuses. Ces cellules ont la capacité de se différencier en une grande variété de tissus de l’organisme. Les pathologistes ont constaté il y a longtemps que du point de vue histologique, le sarcome d’Ewing ressemble fortement à une autre tumeur des tissus mous et encore plus rare et appelée PNET (tumeur neuroectodermale primaire). Dans le début des années 80 il a été mis en evidence que non seulement les Sarcomes d’Ewing et les PNET présentaient de grandes similitudes histologiques mais que dans plus de 95% des cas elles présentaient également une même anomalie génétique appelée translocation (Aurias 1984, Whang-Peng 1984, Burchill 2003). A la suite de ces découvertes, ces deux tumeurs onté été regroupées et classifiées en tant que ESFT (Tumeurs de la famille du Sarcome d’Ewing ou Sarcomes d’Ewing). Toutes présentant cette translocation.

Qu’estce qu’une Translocation ?

Une translocation est un mécanisme qui implique qu’il y ait une cassure dans un chromosome et reconnection entre des chromosomes différents (Obata 1999). Les chromosomes sont les unités de stockage cellulaire des gènes présents dans le noyau (qui représente le centre génétique) de la cellule. Les chromososmes sont analogues à une pelote d’ADN, l’ADN représentant le fil de la pelote.

Dans le cas des Sarcomes d’Ewing, la translocation se produit entre les chromosomes 11 et 22 et est référencée t(11;22). Le gène situé sur le chromosome 22 code pour la protéine du sarcome d’Ewing (EWS) dont la fonction n’est pas bien connue (Delattre 1992, May 1993). Le gène situé sur le chromosome 11 dénommé FLI1, a pour fonction d’activer et de désactiver d’autres gènes. Le nouveau gène resultant de la fusion, appelé EWS/FLI1 code une protéine de fusion altérée qui régule d’autres gènes pouvant etre impliqués dans la genèse de cancers quand ils sont exprimés de façon inappropriée. Dans une autre revue d’ESUN, le Dr. Stephen Lessnick du Huntsman Cancer Institute présente une discussion plus détaillée sur la proteine de fusion EWS/FLI1.

Quelle Population est Touchée par l’ESFT?

Les sarcomes d’Ewing sont très rares, ont une incidence d’un peu moins de 3/1 million et concernent une population agée de moins de 20 ans (Esiashvili 2008). Dans 90% des cas, les Sarcomes d’Ewing sont rencontrés chez des patients dont l’âge est compris entre 5 et 25 ans. Au delà de 25 ans ce type de tumeur est extrèmement rare. Environ 25 % des Sarcomes d’Ewing surviennent avant l’age de 10 ans, alors que 65 % surviennent entre 10 et 20 ans. Environ 10% des patients ont plus de 20 ans au moment du diagnostic.

Les garçons et jeunes hommes sont plus touchés par les Sarcomes d’Ewing que les filles et jeunes femmes qui ont un taux de survie plus élevé que les garçons. Le pelvis est la localisation préférentielle de cette tumeur suivi par le fémur, l’humérus et la scapula. Cependant, les Sarcomes d’Ewing peuvent survenir à n’importe quel endroit du corps. De façon intéressante, les Sarcomes d’Ewing sont 10 fois plus fréquents chez la population blanche que chez la population afro-américaine. Et ces ratios sont retrouvés partout de par le monde.

Quels Sont les Symptomes des Sarcomes d'Ewing?

Les patients ayant un Sarcome d’Ewing vont dans un premier temps se plaindre d’une douleur et parfois de la présence d’une masse. Généralement, cette masse va continuer à grossir au cours des semaines et mois suivants. Si une masse détectée est présente depuis plusieurs années, il est très improbable que ce soit une tumeur agressive telle que les Sarcomes d’Ewing. Quelques fois, la tumeur envahit les os et peut alors causer une fracture. Environ 25 % des patients se plaindront de fièvre et/ou de perte de poids. Les patients ayant ces symptômes vont dans un premier temps consulter leur médecin généraliste qui sera à même de dire si la consultation d’un spécialiste est nécessaire.

Quels Sont les Examens Necessaires pour Diagnostiquer un ESFT?

Après qu’un médecin ait posé des questions (et établi l’historique du patient) et procédé à un examen physique, il pourra demander une radiographie afin d’évaluer la zone d’intérêt. Sur des radiographies, les Sarcomes d’Ewing osseux apparaissent comme une masse destructrice présente dans le milieu de l’os (la diaphyse). Cf Figure 1.

Sur une radiologie, les Sarcomes d’Ewing se présentent comme une tumeur lytique localisée dans la diaphyse-métaphyse osseuse. Il va entrainer une destruction importante de l’os cortical et alors qu’il progresse vers le périoste, il va présenter un aspect multilamellaire en peau d’oignon. Une autre caractéristique radiologique des Sarcomes d’Ewing est une apparence en pointe de cheveux créée par la formation d’os le long des vaisseaux du périoste et qui va s’accumuler de façon perpendiculaire entre le cortex et le périoste élevé.

Les techniques d’imagerie plus avancées incluant l’IRM apportent une aide pour l’établissement du diagnostic de Sarcome d’Ewing spécialement lorsque la tumeur est localisée dans un tissu mou (Cf Figure 2).

En cas de suspicion Sarcome d’Ewing, deux examens complémentaires (pour établir le grade de la tumeur) sont réalisés pour déterminer si la tumeur a disséminé : un scanner thoracique (CT Scan) des poumons et un scanner osseux (Meyer 2008). Les résultats de ces exmanens sont indicateurs du pronostic vital du patient et vont aider les médecins a choisir le traitement le plus adapté. Un autre type d’imagerie médicale peut être utilisé dans certains centre : la tomographie par Emission de Positon (PET Scan). Le rôle du PET Scan dans l’évaluation et le suivi des Sarcomes dEwing n’a pas encore été totalement mis en évidence. En 2005, une étude de l’université de Washington montrait que la réponse au traitement déterminée par PET Scan pouvait prédire la survie sans progression des patients (Hawkins 2005). Une étude européenne a montré que la combinaison de PET Scan avec un CTScan était plus fiable que le PET Scan seul pour l’évaluation et le suivi des Sarcomes d’Ewing (Gerth 2007). Après que tous ces tests aient été réalisés, un échantillon de tumeur (biopsie) est absolument nécessaire pour confirmer le diagnostic de Sarcome d’Ewing.

Quelles Sont les Consequences d'une Biopsie?

Two types of biopsies are possible: incisional and excisional. Incisional biopsies involve taking a small sample of the tumor and include needle (closed) and open biopsies. Needle biopsies can be either fine needle or core Deux types de biopsies peuvent être réalisées : biopsie incisionnelle et excisionnelle. Une biopsie incisionnelle va permettre de récupérer un petit échantillon de la tumeur et peut être soit ouverte ou fermée (biopsie réalisée à l’aiguille). Les biopsies fermées peuvent être faites à l’aide de fines aiguilles; comme expliqué plus bas. Les biopsies excisionnelles sont réalisées lorsque la masse tumorale est petite (< 5 cm) et n’est pas localisée à proximité de structures vitales. Le choix du type de biopsie est fait après avoir pris en compte de la taille et de la localisation de la tumeur mais aussi l’age du patient (Mankin 1996; Simon 1998). , which are explained below. Excisional biopsies are performed when the mass is small (< 2 inches) and not next to any vital structures. The type of biopsy chosen must be carefully determined after evaluating the size and location of the tumor as well as the age of the patient (Mankin 1996; Simon 1998).

Le choix du site de la biopsie (i.e: dans la tumeur elle-même et par rapport aux structures anatomiques) est également un élément d’importance. Lorsque les lésions sont petites et superficielles, une biopsies excisionnelle peut être pratiquée ; cependant en cas de suspicion de tumeur osseuse, ce type de biopsie ne sera que rarement utilisé. Ceci est dû au fait que, au moment du diagnostic, la tumeur présente souvent une masse importante et que la chimiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie donnée avant la résection chirurgicale de la tumeur) est appropriée avant de définir la résection tumorale. Si la lésion tumorale est une lésion bénine – définition basée sur l’historique préopératoire du patient, son examen physique et les examens d’imagerie médicale, au moment ou la résection de la tumeur est effectuée, un fragment tumoral est prélevé et congelé pour lever tous les doutes conernant le diagnostic. Ceci permet au chirurgien et au pathologiste de jetter un regard rapide à l’échantillon tumoral prélevé alors que le patient est encore dans la salle d’opération afin de déterminer si du tissu supplémentaire est nécessaire pour confirmer le diagnostic. Seul un chirurgien oncologue ayant une expérience des tumeurs musculosquelettiques considérer faire une résection primaire d’un os accessoire tels qu’une cote, la clavicule, le sternum, la scapula ; ilium et peut être l’ulna distal.

Une biopsie incisionnelle est pratiquée dans le cas de tumeurs ossseuses pour lesquelles l’utilisaation de matériel biologique est incertaine et pour lesquelles il y a une forte suspicion de malignité. Le choix du site de la biopsie est fait après évaluation de l’extension de la maladie et de sa position par rapport à des structures anatomiques telles que les troncs vasculo-nerveux. Cette évaluation est réalisée au cas par cas. Il est fortement recommandé que cette biopsie soit réalisée par le chirurgien qui réalisera la résection tumorale afin que le trajet de la biopsie soit inclus dans le fragment réséqué. Il est important que le chirurgien réalisant la biopsie soit familier avec les principes d’oncologie orthopédique (notions de feuillets musculaires, etc) et chirurgie de reconstruction et même d’amputation puisque la chirurgie conservatrice est la chirurgie de choix pour les tumeurs osseuses.

La realisation de biopsies à l’aiguille peut potentiellement accélérer le processus de diagnostic et être réalisée au cours d’une consultation dans le cabinet du medecin. Elle peut être effectuée sous anesthésie locale ; une telle procédure diminue les coûts de cette intervention. Cependant, il n’est pas recommandé d’utiliser de telles approches pour les enfants. La plupart des tumeurs osseuses ont à leur périphérie une composante de tissus mou ; cette région périphérique est du point de vue diagnostic la plus représentative. En conséquence, il n’est pas nécessaire d’enfoncer profondément l’aiguille ce qui limite les risques de contamination profonde et de saignements. Dans le cas d’une biopsie à l’aiguille, le site de la biopsie doit être soigneusement choisi afin d’être excisé au moment de la résection tumorale.

Une microbiopsie est également une option ; dans ce cas là une aiguille de 0.7 mm est utilisée et ces biopsies permettent de poser un diagnostic exact dans 90% des cas- l’exactitude du diagnostic est de plus de 80% dans le cas des sarcomes osseux. L’inconvénient de ce type de biopsie est que peu voire trop peu de matériel biologique sera alors disponible pour effectuer des études de cytogénétique, cytométrie en flux ou de profil génomique, tests qui peuvent aider à l’établissement du diagnostique.

Les microbiopsies ne sont que peu invasives et peuvent être réalisées sous anesthésie locale lorsque ceci est possible. Ces biopsies vont permettre de maintenir/conserver l’architechture du tissu et permettent d’obtenir suffisemment de matériel pour les études nécessaires. Lorsque cette technique est utilisée, le diagnostic est fiable à 95%.

Alors que les biopsies à l’aiguille ont pour but de faciliter le diagnostic, elles peuvent également entrainer des retards dans l’établissement de ce dernier. En effet, un diagnostic définitif ne peut être posé uniquement après examen de matériel congelé; il faut attendre que des marquages particuliers aient été réalisés. Ceci peut prendre plusieurs jours dans le cas d’études bien spécifiques. Dans 25 à 33% des cas ou le spécimen est de nature indéterminée, il est nécéssaire de pratiquer une seconde biopsie et un délai supplémentaire est alors nécessaire avant de poser un diagnostic avec certitude.

Une biopsie ouverte incisionnelle peut être réalisée en consultation. Cependant dans le cas de suspicion de tumeurs osseuses ; il est recommandé de les réaliser en salle d’opération. Générallement une incision longitudinale est réalisée. Une incision transverse peut potentiellement contaminer les volets musculaires et compromettre l’intégrité des structures vasculo-nerveuses. Durant l’approche de la tumeur, aucun volet musculaire ne doit être lésé afin de réduire au maximum les risques de contamination. Il est préférable de réaliser la biopsie dans la région ou la tumeur est la plus superficielle (proche de la peau) à moins que d’autres facteurs tels que la proximité d’un vaisseau ou de structures nerveuses ne l’empêchent. De plus l’imagerie préopératoire peut aider à choisir une zone de la tumeur présentant un intérêt diagnostic. Des régions de nécrose importante ou hémoragiques peuvent induire en erreur.

La biopsie ne doit se pratiquer que sur la périphérie de la tumeur, un échantillonnage des zones profondes n’est pas nécessaire. Une coupe congelée peut être réalisée afin de vérifier si suffisamment de matériel a été récupéré pour le diagnostic mais en aucun cas ne doit servir à l’établir définitivement. Dans la phase préopératoire, une discussion doit être engagée avec le pathologiste afin de déterminer quelle quantité de tissu tumoral serait nécessaire pour la réalisation d’analyses particulières et également pour clarifier si le tissu nécessite un traitement particulier. Par exemple, le formaldéhyde va fixer le tissu et empêcher la réalisation d’études de cytogénétique et de tests moléculaires. Il est à noter que une fois sorti du corps le tissu va se déshydrater rapidement ce qui empêche aussi la réalisation de certains tests très spécifiques ; de ce fait la manipulation rapide et soigneuse des spécimens de biopsies est un élément crucial pur avoir du matériel biologique de quallité.

Pour les tumeurs osseuses n’ayant pas atteint le cortex osseux, il est nécessaire de réaliser une compartimentation bien controlée ou une biopsie de façon soigneuse. L’utilisation d’un trépan est généralement admise mais si une quantité plus importante de matériel est nécessaire il est impératif que ce trépan soir rond ou ovale afin de minimiser les facteurs de stress osseux. Afin de retirer le tissu du canal médulaire il est alors recommandé de se servir d’un pituitary rongeur. La fenêtre osseuse enlevée peut alors être remise en place et resoudée à l’aide de cire osseuse. L’utilisation d’un bouchon en polymethylmethacrylate est une alternative à la cire. L’hémostase est un facteur de la plus haute importance. Certaines tumeurs présentent une vascularisation abondante, la réalisation d’une hémostase parfaite n’est alors pas possible. Dans de tels cas, un drain doit être placé et fixé dans la ligne d’incision de la biopsie, en position distale.

L’utilisation de tourniquets pour la réalisation de la biopsie est sujette à controverse. Si leur utilisation assure une approche sans saignement, il faut les retirer avant de refermer l’os afin d’assurer une hémostase adéquate. Dans le cas ou il est utilisé, il faut maintenir une vascularisation du membre afin de minimiser les risques d’embolie tumorale.

Quelles Autres Maladies les Sarcomes d'Ewing Peuvent ils imiter?

Les sarcomes d’Ewing osseux peuvent fréquemment être confondus avec une infection osseuse (ostéomyélite) et les praticiens peuvent avoir des difficultés à distinguer les 2 maladies dans un premier temps. Une observation microscopique permet toutefois de départager ces deux pathologies (Figure 3).

Les sarcoms d’Ewing peuvent imiter l’ostéomyélite car cette maladie induit une lesion de haut grade avec des plages de nécrose. Une liquefaction de la tumeur qui peut être confondue avec du pus peut se produire. De plus les patients ayant des sarcomes d’Ewing se présentent fréquemment avec de légères fièvres passagères, une élévation des globules blancs et un taux de sédimentation erythocytaire élevé, symptomes compatibles avec une ostéomyélite.

L’observation microscopique des sarcomes d’Ewing montre la presence de petites cellules rondes organisées en feuillets denses. La formation de pseudo rosettes peut également être observée. Un marquage positif pour O13 (CD99) est observé en immunohistochimie.

On peut distinguer les Sarcomes d’Ewing d’autres cancers osseux tells que l’ostéosarcome et les lymphomes par observation microscopique et à l’aide d’analyses spécifiques. Des conditions non pathologiques telles qu’une histiocytose des cellules de Langerhans peut également ressembler aux sarcomes d’Ewing. Lorsque les Sarcomes d’Ewing surviennent dans des tissus autres que les tissus osseux, l’hypothèse de cancers des tissus mous (sarcomes des tissus mous) tels que le rhabdomyosarcome ou d’autres doivent être envisagés. Les spécialistes sont capables de différentier ces différentes entités.

Comment les ESFT se Comportent / Evoluent?

Les sarcomes d’Ewing sont des cancers agressifs ayant tendance à rechuter localement (à l’endroit ou le la première tumeur était apparue) et a se disséminer dans le corps (tendance à métastasier). Le traitement implique trois types de thérapie possibles: chimiothérapie, radiothérapie et la chirurgie. Dans le cas des sarcomes d’Ewing localisés (limités à une seule zone), la chimiothérapie permettra d’induire une diminution du volume tumoral et d’empêcher sa dissémination future. Si la chirurgie n’est pas possible la radiothérapie devra être utilisée pour tuer la tumeur localisée. Après la résection tumorale, le patient recevra ensuite une cure de chimiothérapie afin d’éliminer toute cellule tumorale anormale résiduelle. Dans certains cas, la chirurgie et la radiothérapie seront utilisées. En général, pour les patients traités de cette façon, le taux de survie à 5 ans est d’environ 70-75% (Bacci 2006; Esiashvili 2008; Gupta 2010).

Malheureusement, 15 à 25% des patients ayant un sarcome d’Ewing vont présenter des métastases au moment de leur première consultation. Pour ces patients, dont le taux de survie moyen à 5 ans est de 30%, la chimiothérapie et la radiothérapie sont les traitements de première intention; la chirurgie peut également être appliquée.

Comment Sont Traites les ESFT?

La prise en charge des sarcomes d’Ewing fait intervenir des medecins de différentes spécialités. Il est important qu’un patient diagnostiqué avec un sarcome d’Ewing soit pris en charge dans un centre qui est familier avec ces maladies et il est important que ce centre ait des equipes pluridisciplinaires de medecins et auxiliaires de santés familiers avec cette forme de tumeur rare mais mortelle (Randall 2004). Les spécialités médicales ayant une expertise pour les sarcomes d’Ewing incluent l’oncologie orthopédique, l’oncologie pédiatrique, l’oncologue médicale, la radiothérapie, radiologie et l’anatomopathologie. Dans certains cas critiques, les chirurgiens vasculaires, tout comme les chirurgiens plastique et ceux specialiséss dans les interventions au niveau de la colonne vertébrale, peuvent également fournir des avis précieux.

Les développements de nouvelles chimiothérapies ont amélioré significativement la survie des patients ayant un sarcome d’Ewing. La résection chirurgicale de la tumeur primaire est généralement pratiquée après une phase de chimiothérapie initiale. La chimiothéérapie a pour but pincipal d’attaquer toute cellule tumorale qui a pu s’échapper de la tumeur primaire (métastasié) mais qui n’a pas encore été détectée dans les études. De plus ce traitement donne au chirurgien l’opportunité de planifier au mieux sa chirurgie, qui peut être très invasive (Figure 4).

La chirurgie est suivie d’une nouvelle phase de chimiothérapie qui sera ajustée en fonction de la réponse tumorale à la chimiothérapie initiale. Une bonne réponse tumorale aux drogues peut être indicatrice d’un meilleur pronostic dans certains cas. Pour les sarcomes d’Ewing, la radiothérapie peut être utilisée en association ou en remplacement de la chirurgie selon la localisation et l’étendue de la maladie. Si le traitement des sarcomes d’Ewing s’est énormément amélioré au cours des 30 dernières années, la thérapie appliquée reste très intense. Le traitement dure généralement un an, un patient ayant un sarcome d’Ewing et sa famille donnent un an de leur vie, espérant les récupérer ensuite.

Quels Traitements pour les Sarcomes d'Ewing?

La chimiothérapie est une composante essentielle du traitement des sarcomes d’Ewing (Wexler 1996; Ludwig 2008, Balamuth 2010). Avant l’avènement des chimiothérapies et lorsque la radiothérapie et/ou la chirurgie étaient les seuls traitement appliqués, la majorité des patients, jusqu’à 90 %, mourrait. Certaines drogues (cyclophosphamide, actinomycine-D et vincristine) ont été introduites dans les années 60 pour le traitement des sarcomes d’Ewing et ont permis d’augmenter la survie des patients atteints de sarcomes d’Ewing. Au cours des 30 dernières années, de nouveaux agents de chimiothérapie ont été développé et des améliorations dans les dosages des différents agents inclus dans un régime polychimiothérapie ont été apportées. A l’heure actuelle, le régime le plus communément utilisé aux Etats Unis et en Europe est composé des cinq agents suivants : vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide, ifosfamide et etoposide (Ladenstein 2010).

Le traitement par chimiothérapie des sarcomes d’Ewing diffère un peu suivant la présence ou non de métastases au diagnostic. Toutes les étudés citées ci-dessous ont été menées chez des patients présentant une maladie localisée (non métastatique). Dans l’étude Intergroup Ewing Sarcoma Study III une comparaison entre un traitement composé de 3 agents chimiothérapeutiques (vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide) et un régime chimiothérapeutique composé de cinq agents (rajout de l’ifosfamide et de l’etoposide aux trois agents précédents). Les résultats, rapportés dans le New England Journal of Medicine, montrent que la survie des patients recevant le régime de chimiothérapie composé de 5 agents était améliorée par rapport à celle des patients revecant la combinaison de 3 agents (survies respectivement de 72% et 61 % ; p=0.01) (Grier et al., 348:694-701). Cette étude a permis de définir la combinaison de ces 5 agents comme le régime de chimiothérapie standard pour les sarcomes d’Ewing. Ces agents sont donnés sous forme de combinaison vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide (or VDC) sur 2 jours suivie par la combinaison ifosfamide et etoposide (IE) sur 5 jours. Généralement, les deux combinaisons (VDC et IE) sont alternées toutes les 3 semaines.

Plus récemment, des régimes de chimiothérapie "intensive" ont été étudié afin d’augmenter le prognostic des patients. L’intensification des doses signifie que la même quantité totale d’agents est donnée mais administrée de manière plus intense (ou plus rapprochée). Les régimes peuvent être intensifiés soit en augmentant la dose de drogues données dans un intervalle, soit en réduisant les intervalles pendant lesquels les agents sont administrés soit en combinant les deux manières. Une étude pédiatrique a été réalisée afin d’étudier si la combinaison standard de 5 agents pouvait être administrée de manière intensive en augmentant le dosage des agents tout en maintenant l’intervalle d’administration de 3 semaines. Bien que cet essai n’ait pas montré une amélioration de la survie des patients traités selon le schéma intensif, il a pu montrer que la toxicité était la même pour les patients traités pendant 30 ou 48 semaines (Granowetter 2009). L’essai pédiatrique le plus récent (AEWS0031) a montré qu’une compression du régime de chimiothérapie sur 2 semaines au lieu des 3 permettait à la fois d’améliorer la survie sans évènement et la survie générale (respectivement 76% vs 65% de survie sans rechute à 4 ans (p=0.029) et 91% vs 85% de survie globale à 4 ans (p=0.026). aucune différence de toxicité entre les 2 régimes n’a pu etre mise en évidence. Actuellement, les agents cités ci-dessus sont ceux communément utilisés dans des régimes de chimiothérapies intensives et permettent de diminuer la durée de la thérapie tout en assurant un bon taux de survie. Les autres résultats issus de ces études sont en cours d’analyses (Womer 2008).

Environ 15% des patients se présentent avec des métastases au diagnostic, ce qui est le pronostic le plus défavorable pour les sarcomes d’Ewing. Les patients ayant uniquement des métastases pulmonaires (en plus de la tumeur primaire) semblent avoir un meilleur pronostic que les patients se présentant avec une maladie disséminée (ou présente sur plusieurs sites). Pour les patients se présentant avec des métastases au diagnostic, le régime de chimiothérapie standard (i.e. la combinaison des 5 agents) est appliqué en première intention. Ces sarcomes d’Ewing métastatiques étant plus difficile à traiter, une transplantation autologue de cellules souches associée à une chimiothérapie haute dose peut parfois être utilisée. Le Melphalan et le Busulfan sont des agents actifs contre les ESFT et ont été utilisé avec une certaine efficacité dans le cadre de greffes autologues de cellules souches dans des cas avancés de sarcomes d’Ewing. Toutefois, le degré de myélosuppression que ces agents induisent les rend peu attractifs pour un usage en routine. Une étude réalisée par une institution au Royaume Uni en 2006 a rapporté un taux de survie à 5 ans de 38% pour des patients ayant des sarcomes d’Ewing avancés lorsque ces agents sont utilisés en combinaison avec une transplantation de moelle osseuse (McTiernan 2006). Les résultats de l’essai Euro-EWING 99 –pour des patients se présentant avec une maladie disséminée- sont maintenant disponibles et montrent que ces patients ont un taux de survie sans rechute de 27% à 3 ans et un taux de survie globale de 34% à 3 ans (Ladenstein 2010). Parmi les patients ayant reçu la chimiothérapie haute dose associée à transplantation de cellules souches 57% ont présenté une réponse totale et 25% une réponse partielle. Cet essai a confirmé que les patients ayant une maladie disséminée au diagnostic ainsi que les patients se présentant avec les tumeurs primaires les plus grosses avaient un plus mauvais pronostic que les patients se présentant avec des tumeurs plus petites et /ou une maladie localisée. Ce type d’étude permet aux chercheurs et aux medecin de continuer à comprendre comment mieux traiter les patients se présentant avec des variations du même type tumoral.

Les chercheurs et les cliniciens continuent à se focaliser sur de nouveaux traitements novaleurs pour les sarcomes d’Ewing. Un nouvel essai clinique du Children’s Oncology Group qui ajoutera le topotecan au regime de chimiothérapie standard pour les patients se présentant avec une maladie localisée va débuter dans les prochains mois. A l’heure actuelle des essais sont en cours afin d’évaluer la possibilité d’associer l’irinotecan et le temolozomide pour les patients avec un sarcome d’Ewing avancé (Wagner 2007, Casey 2009). De nouveaux agents biologiques sont en développement ; ils ciblent spécifiquement les celllules cancéreuses plutot que toutes les cellules en division dans le corps rendant le traitement beaucoup plus spécifique et limitant ainsi les effets secondaires. Des traitements tels que les anticorps anti-IGFR1 (insulin-like growth factor receptor) sont utilisés pour cibler les sarcomes d’Ewing (Olmos 2010; Toretsky 2010). Quelques uns de ces traitements prometteurs sont discutés à la fin de cette revue.

Pour obtenir plus d’informations sur les protocoles de chimiothérapie, le lecteur est invité à consulter les références citées à la fin de cet article.

Quels Sont les Effets Secondaires de la Chimiotherapie pour les Sarcomes d'Ewing?

La chimiothérapie conventionnelle des sarcomes d’Ewing n’est pas sans causer des effets secondaires notoires. Des soins de support aussi bien sous forme de physiothérapie, de soutien psychologique et social de soin nutritionnel sont essentiels pour le bien être des patients atteints de sarcomes d’Ewing et leur familles. La plupart des patients recevant de la chimiothérapie vont avoir une atteinte du système immunitaire et sont incapables de synthétiser des globules blancs (les cellules combattant les infections) en nombre suffisant. Un médicament appelé le facteur stimulant les colonies granulocytaires (ou G-CSF) va aider le corps à générer de nouveaux globules blancs plus rapidement après l’administration des chimiothérapies. Cependant, les patients développent souvent des infections opportunistes qui peuvent être traitées à l’aide d’antibiotiques. Les plaquettes – composants du sang qui vont permettre la formation des caillots sanguins- peuvent également être affectées par la chimiothérapie, nécessittant une transfusion plaquettaire à partir d’une banque du sang. La survenue d’une anémie, ou perte des globules rouges qui amènent l’oxygène dans les tissus, peut être corrigée par une transfusion de globules rouges couplée à l’administration d’une drogue stimulant la formation des globules rouges (l’erythropoiétine). La chimiothérapie induit une chute de cheveux (alopétie) chez la plupart des patients ; les cheveux vont repousser lors de l’arrêt des traitements. Certain des agents de chimiothérapie peuvent causer des nausées et des vomissements mais il existe un grand nombre de medicaments permettant de limiter ces effets. Finalement, des effets secondaires spécifiques de chaque agent peuvent être rencontrés. Un suivi régulier et un dialogue avec l’oncologue médical peuvent aider à identifier et à traiter ces effets délétères.

Prise en Charge de la Tumeur Primaire des Sarcomes d'Ewing?

Les sarcomes d’Ewing sont sensibles à la radiothérapie, qui représente le traitement de référence/de choix pour la tumeur primaire des Ewing (Indelicato 2008). Toutefois, la radiothérapie peut avoir des effets non négligeables incluant gonflements chroniques, raideurs articulaires, et même des cancers radio-induits, survenant plus tard dans la vie dans moins de 5% des cas (Kuttesch 1996).C’est pourquoi la résection chirurgiale de la tumeur a remplacé la radiothérapie: elle permet de maintenir un contrôle local de la maladie sans les effets secondaires de la radiothérapie. Si après la résection chirurgicale un microfragment tumoral est toujours présent, alors l’irradiation locale de la zone concernée sera réalisée post—chirurgie. Certaines tumeurs sont tellement volumineuses que la chirurgie est impossible, dans ces cas, la radiothérapie est encore utilisée à la place de la chirurgie, pour tuer la tumeur (LA 2008).

Consequences de la Chirurgie des Sarcomes d'Ewing

La prise en charge chirurgicale des ESFT est devenue très sophistiquée (cf figures 5 et 6) 6 (Alman 1995; Gebhardt 1991, Hornicek 1998; Musculo 2000; Clohisy 1994; O’Connor 1996; Weiner 1996; and Randall 2000).

La façon dont la chirurgie est réalisée est déterminée par la taille de la tumeur et l’étendue de ses extensions dans les tissus environnants. Le but d’une chirurgie cancéreuse est d’enlever totalement la tumeur et un peu de tissu normal environnant par mesure de sécurité (sluga 2001). La chirurgie conservatrice est devenue une norme gràce à l’avancée des techniques d’imagerie telles que l’IRM. Cette imagerie, associée à une amélioration des chimiothérapies, a permis au chirurgien d’obtenir des taux de contrôle local de la maladie équivalents à ceux de l’amputation. Cependant dans des cas extrèmes, lorsque la chirurgie conservatrice peut compromettre la survie du patient, l’amputation peut être nécessaire.

Du fait de la complexité de l’appareil musculosquelettique, différentes techniques de reconstruction de la region tumorale peuvent être pratiquées selon le site impliqué. Si les sarcomes d’Ewing peuveny potentiellement se developer dans n’importe quelle partie du corps, généralement les régions ou ces tumeurs surviennent sont le pelvis, et les os longs (fémur, tibia, humérus). La colonne vertébrale, les côtes, les mains et les pieds peuvent être impliqués quoique moins fréquemment.

Chirurgie de Reconstruction Apres Resection d'un Sarcome d'Ewing

La forme osseuse des sarcomes d’Ewing oest la la plus commune. Les principales façons de reconstruire les vides laissés par la résection de la tumeur incluent les transplantations osseuses (pratiquées soit à partir d’os du patient ou à partir d’une banque osseuse), ou la pose de prothèse métalique (endoprothèses). Le choix de la technique dépend de la localisation de la tumeur, de l’age du patient ainsi que du type de thérapie qui sera appliquée après la chirurgie (chimiothérapie et/ou radiothérapie).

Des allogreffes et des endoprothèses peuvent être utilisées ensemble comme une reconstruction composite. Les greffes osseuse autologues peuvent être vascularisées (peroné vascularisé). Ces trois types d’interventions ont des avantages et des inconvénients. La greffe allogénique de structures importantes et la pose d’endoprothèses sont en général réservées à des enfants ayant plus de 8 ans. Des autogreffes non vascularisées du pelvis ou d’autres sites peuvent être réalisées dans de rares cas et pour des vides relativements petits ; cette approche marche très bien chez les enfants ; Leur avantage est le taux d’incorporation elevé mais avec une morbidité potentielle au site du donneur. Des autogreffes vascularisées telles que les greffes du péroné sont attrayantes car lorsqu’elles sont réussies, la greffe s’incorpore dans l’os présent et peut meme se remodeler secondairement (Chen 2007; Hubert 2010).une fois encore, des complications au niveau du site donneur peuvent survenir.

Des allogreffes structurelles ne presentent pas de risque de complications au niveau du site donneur. L’inconvénient majeur des allogreffes est la difficulté d’incorporation dans l’os hôte (non union) qui entraine des risques de fracture. Leur avantage est qu’elles représentent une solution biologique qui peut durer toute la vie du patient si elles se guérissent rapidement et ne se fracturent pas. Les greffes ostéoarticulaires incluent la surface articulaire située à l’extrémité de l’os donneur et peuvent être utilisées dans des reconstructions qui requièrent l’enlèvement d’une articulation (Clohisy 1994; Hornicek 1998; Muscolo 2000). N’importe quelle articulation peut être reconstruite de cette façon bien que la longévité de la reconstruction varie selon sa localisation. Les tumeurs de la diaphyse peuvent être reconstruites avec des allogreffes intercalaires qui vont remplacer un fragment d’os mais pas la surface articulaire. La plaque de croissance (physe) peut parfois servir de barrière à la progression tumorale, permettant ainsi de préserver l’extrémité osseuse (épiphyse) et la surface articulaire. Ceci doit être soigneusement évalué par IRM préopératoire. La longévité et le prognostic fonctionnel sont meilleurs dans ces cas là par rapport aux cas ou l’articulation elle même doit être sacrifiée.

Dans le cas de transplantation d’importante structure osseuse, un résultat fonctionnel satisfaisant peut être espéré dans au moins 60-70% des cas. Certains cas, selon la localisation de la tumeur et l’étendue de la reconstruction, vont même présenter de plus forts taux de réussite. Des critères de sélection stringents des patients pour l’application d’allogreffes peuvent également augmenter les résultats de cette procédure (Cummings 2010).

Les endoprothèse (morceaux métalliques) permettent de réaliser une reconstruction d’une structure stable immédiatement et sur laquelle le patient peut poser du poids. Ces implants sont plus grands et plus complexes que les articulations utilisées communément pour remplacer les articulations usées (par l’arthrose ou des conditions similaires). Habituellement, les endoprothèses sont cimentées en place avec un ciment osseux acrylique (polymethylmethacrylate); mais des techniques plus innovantes sont disponibles ne nécessitant pas l’utilisation de ciment. Les endoprothèses sont composées de cobalt, chrome, acier ou titane.

Les sarcomes d’Ewing affectent des enfants ayant un squelette immature, les endoprothèses ont été designees pour pouvoir être allongées mécaniquement lorsque les plaques de croissance doivent être enlevées afin de réséquer la tumeur dans sa totalité. Des études ont montré que la plupart de ces prothèses allongeables fonctionnent encore 5 ans après leur implantation (Grimer 2000; Ritschl 1992; Schiller 1995; Schindler 1998). Différents mécanismes d’extension peuvent équiper ces prothèses, certains d’entre eux ne requièrent pas de chirurgie supplémentaire.

Dans le cas des prothèses métalliques, de nouveaux systèmes sans ciments ont été developpés mais n’ont pas encore remplacés la pose cimentée des implants dans la plupart des centres. Un nouveau système de fixation est également disponible qui ne nécessite pas la pose de longues tiges intramédullaires, limitant le stress shielding qui peut affaiblir le reste de l’os sain. Ce système a été mis au point pour faciliter l’intégration osseuseau niveau de l’interface os/implant.

Existe-t-il d'Autres Options que les Greffes Osseuses et les Implants Metaliques pour la Chirurgie Reconstructrice des Sarcomes d'Ewing?

Dans certains cas, une partie du corps d’un patient, telle que la partie inférieure de la jambe peut servir pour reconstruire un vide au niveau de la cuisse. De telles chirurgies sont appelées rotatioplasties et chirurgie de retournement du tibia. Ces options sont particulièrement bénéfiques pour les jeunes enfants (de moins de 8 ans) chez qui une phase de croissance rapide et importante va survenir. La rotatioplastie utilise l’articulation de la cheville qui va alors subir une rotation de 180 ° dans son axe le plus long afin de convertir/transforme une amputation fémorale inférieure en une amputation sous le genou. Du point de vue fonctionnel, la roratioplastie est comparable aux autres techniques de chirurgie conservatrice au regard de la capacité d’une personne à marcher (McClenaghan 1990). De plus cette technique de reconstruction a une longévité plus longue que les autres et permet de conserver la plaque de croissance tibiale inférieure intacte pour la croissance à venir.

Si une articulation (i.e le genou) doit être réséquée avec la tumeur, une autre option à la reconstruction articulaire est une fusion articulaire (arthrodèse). Ceci implique de forcer l’os supérieur et l’os inférieur de l’articulation à grandir ensemble, causant la formation d’une articulation raide et immobile. Alors que la l’arthrodèse reste une option dans la chirurgie conservatrice elle a été de moins en moins utilisée avec les amélioration des endoprothèses et des techniques de transplantation osseuse. L’avantage d’une arthrodèse est qu’une fois qu’elle a guéri, la construction en résultant a une bonne longévité et peut supporter des efforts et sports violents.

Quels Sont les Effets Secondaires de la Chirurgie des Sarcomes d'Ewing?

La chirurgie tout comme la chimiothérapie n’est pas sans causer d’effets secondaires. Des infections peuvent survenir dans 10-15% des cas de transplantations osseuses (Gebhardt 1991; Mankin 1996). Du fait de ces problèmes des chirurgies additionnelles peuvent s’avérer nécessaires pour enlever le transplant osseux. Ces problèmes sont plus souvent rencontrés chez des patients recevant des régimes de chimiothérapie. Des transplantations osseuses importantes présentent souvent un risque de fracture (dans environ 20 % des cas) ; une surveillance doit être apportée tout au long de la vie d’un patient survivant d’un sarcome d’Ewing. Les fractures peuvent être soignées en utilisant les techniques standard mais peuvent nécéssiter le remplacement de la greffe ou de l’implant.

L’inconvénient des endoprothèse est qu’elle peuvent éventuellement se déserrer ou s’user. La survie à 5 ans des prothèses métalliques de grande taille varie de 50 à 90% selon sa localisation (cuisse vsau bras) et sa taille. Dans le cas des endoprothèses allongeables, certains des mécanismes d’allongement peuvent être facilités ; cependant la longévité de ces prothèses est inversement proportionnelle à l’age des patients au moment de la chirurgie (Ward 1996; Finn 1997; Eckardt 1993; Schiller 1995 and Schindler 1998). Plus un patient est jeune, plus il y a de chances qu’il ou elle rencontre des complications liées à la reconstruction. Comme dans le cas des transplantations osseuses importantes, les infections représentent un risque important avec des taux variant de 0 à 35% dans le cas de reconstructions avec endoprothèses (Grimer 2000; Wirganowicz 1999; Malawer 1995; Ritschl 1992; and Ward 1997).

Les inconvénients de la rotatioplastie et du retournement tibial sont liés à l’apparence. Ce genre d’intervention n’est que rarement pratiqué aux Etats Unis certainement à cause de la pression sociale liée à l’apparence. Les familles suivent dans ce cas des consultations de conseil préchirurgicales, qui incluent le visionnage de photos de patients ayant subi cette intervention.

Souvent les patients ne sont pas satisfaits de l’arthrodèse du fait de l’absence de movement articulaire. Ces interventions sont mieux tolérées lorsque pratiquées à l’épaule que pour les articulations des extrémités inférieures (Alman 1995; Cheng 1991 and Kneisl 1995).

Quand une Amputation est elle Necessaire dans le Cas des Sarcomes d'Ewing?

A l’heure actuelle, la chirurgie conservatrice va permettre une résection totale et permanente de la tumeur dans la plupart des cas, et c’est aussi le cas lorsqu’une amputation est réalisée (Rougraff 1994). L’amputation en elle-même ne garantit pas l’éradication totale de la tumeur. Les sarcomes d’Ewing ont la capacité de former des skip métastases (de métastasier) proche du site d’origine mais dans un plan tissulaire plus profond. Ces métastases ne peuvent pas être détectés avant l’amputation, résultant en une rechute tumorale au niveau du site de l’amputation (Enneking 1975). A l’heure actuelle l’IRM permet de visualiser toute la région tumorale (couches profondes incluses) ce qui rend ces cas beaucoup plus rares que dans les années 1960)-1970, lorsque les résections étaient réalisées sans IRM.

Quelquesfois, la tumeur est située à proximité ou autour de veines, artères ou nerfs essentiels. L’incorporation de ces structures dans la masse tumorale rend la chirurgie conservatrice extrêmement risquée. Lorsque le patient est pris en charge par un oncologiste orthopédique expérimenté, la réalisation d’une chirurgie conservatrice ne va pas mettre en jeu la survie du patient. Les patients présentant une fracture de l’os pourront ou non subir une chirurgie conservatrice (Bramer 2007). La décision de pratiquer une amputation est complexe à prendre et doit impliquer le patient, sa famille et l’équipe pluridisciplinaire prenant en charge le patient. L’age du patient, la localisation de la tumeur, la présence ou absence d’une fracture sseuse ainsi que les désirs du patient et de son entourage doivent être pris en considération. Finalement, la radiosensibilité des sarcomes d’Ewing rend l’amputation rarement nécessaire.

Du point de vue fonctionnel, l’amputation réalisée au niveau des membres supérieurs a de mauvais résultats. Une reconstruction agressive incluant greffe vasculaire et/ ou nerveuse devrait être réalisée afin de sauver/maintenir une fonction meme limite du poignet et de la main. Cependant, l’amputation est nécessaire lorsque les marges de résection adéquates ne peuvent être respectées. Au niveau des membres inférieurs, l’hemipelvectomie externe qui implique l’enlevement de toute la partie inférieure du pelvil cause mauvaises séquelles fonctionnelles. Une désarticulation de la hanche qui implique l’amputation au niveau de l’articulation de la hanche permet d’améliorer sitting meme si l’utilisation/pose de prothse reste problématique.

Pour les tumeurs situées au dessus du tibia proximal la chirurgie conservatrice utilisant l’une ou l’autre des techniques citées ci-dessus est préférable à l’amputation et peut potentiellement donner de bons résultats fonctionnels. Les patients subissant une amputation au dessus du genou vont avoir une dépense énergétique accrue par rapport aux patients pour lesquels une reconstruction avec prothèse aura été réalisée. Une arthrodèse du genou représente un intermédiaire entre l’amputation et la chirurgie conservatrice du point de vue de la consommation énergétique. Les lésions de la diaphyse tibiale permettent en général une chirurgie de reconstruction, alors que les tumeurs localisées au niveau du pied et de la cheville seront mieux traitées par une amputation au niveau du genou. Dans une étude évalunt les conséquences psychologiques d’une chirurgie reconstructrice par rapport à une amputation les plaintes physiques (douleurs) rencontrées plus souvent chez les patients ayant eu une chirurgie conservatrice; les patients ayant eu une amputation aivaient eux tentance à avoir une plus mauvaise estime d’eux et à être socialement plus isolés.

Quel Type de Recherche se Profile a l'Horizon pour les Sarcomes d'Ewing?

La survie des patients ayant un sarcome d’Ewing localisé sur un site unique a augmenté avec l’avènement des chimiothérapies modernes et des nouvelles techniques chirurgicales. Le pronostic pour les patients se présentant avec une maladie diffuse d’emblée (dès le premier diagnostic) ou pour les patients dont la maladie persiste après le traitement initial reste mauvais. Dans le but d’améliorer la survie de ces patients les scientifiques et les medecins testent de nouveaux traitements. Ces nouveaux traitements sont généralement évalués au cours d’essais de phase 1 et 2 coordonnés par des centres spécialisés dans la recherche anticancéreuse. Dans les paragraphes suivants, quelques uns de ces nouveaux traitements prometteurs sont présentés.

Voies Moléculaire des Sarcomes d’Ewing

La translocation t(11;22) est la "signature moléculaire" des Sarcomes d’Ewing, elle est de fait devenue une cible de choix pour les chercheurs s’intéressant à ces sarcomes (Lessnick 2002). C’est en étudiant les aspects moléculaires des Sarcomes d’Ewing et la protéine de fusion EWS-FL1, que des chercheurs du Huntsman Cancer Institute ont montré que des séquences répétées d’ADN (appelées microsatellites) vont fonctionner comme des éléments de réponse dans les voies de signalisation des sarcomes d’Ewing (Gangwal 2008). Par la suite, cette équipe a été capable d’identifier une protéine appelée GSTM4 présente à des niveaux élévés chez les patients non répondeurs à la chimiothérapie (Luo 2009). Cette découverte pourrait permettre d’identifier de façon précoce les patients qui ne répondront pas au traitement conventionnel et de les réorienter sur des traitements potentiellement efficaces. Les agents interférant avec GSTM4 pourraient être développés pour traiter les sarcomes d’Ewing. L’étude des voies biologiques impliquant la protéine de fusion a permis d’identifier une protéine appelée NR0B1 comme étant un composant essentiel de cette voie et qui pourrait également servir de cible thérapeutique (Kinsey 2006; Kinsey 2009).

Le Dr J Toretsky et son équipe à l’université de Georgetown ont développé une autre approche innovante pour interférer avec les voies moléculaires des Sarcomes d’Ewing. Leur recherche a montré que la protéine de fusion EWS-FL1 se lie à une molécule appelée RNA Helicase A qui joue un role dans la régulation de la transcription génétique (Toretsky 2006). Récemment ; ils ont identifié une petite molécule, YK-4-279, qui interfère avec le site de liaison de EWS-FL1 avec la RNA Helicase A. Cette molécule peut tuer des cellules de sarcomes d’Ewing in vitro et diminuer la croissance tumorale des sarcomes d’Ewing dans un modèle animal. Les drs. Toretsky and Schlottmann présentent d’ailleurs de façon plus détaillée Les Nouvelles Approches Moléculaires pour le Traitement des Sarcomes d’Ewing sur le site d’ESUN.

Technologie Inhibitrice d’ARN

Des séquences génétiques dirigées contre des gènes particuliers et appelées "oligonucléotides anti-sens" sont une approche innovante qui pourrait se montrer efficace pour tout une catégorie de cancers dont les sarcomes d’Ewing. Il a été mis en evidence qu’un antisens dirigé contre la translocation des Sarcomes d’Ewing inhibait la formation de tumeur in vitro et également chez l’animal (Ouchida 1995; Kovar 1996; Tanaka 1997; Lambert 2000). Cependant cette méthode est encore très exploratoire et beaucoup de travail reste à faire. Une difficulté importante avec la technologie anti-sens est de mettre au point des systèmes de transport efficace pour ces agents. Les oligonucléotides antisens qui inhibent le facteur de croissance à l’insuline 1 (insulin-like growth factor 1 ou IGF-1) pourraient également être des agents biologiques efficaces contre les sarcomes d’Ewing (Scotlandi 2002).

En 2005 Triche et al. ont décrit un système de transport non viral pour l’administration des Si RNA dirigés contre la protéine de fusion EWS-FL1 (Hu-Lieskovan 2005). La technologie des ARN inhibiteurs s’est également avérée utile pour comprendre les voeis moléculaires des Sarcomes d’Ewing. Les techniques d’ARN inhibiteurs ont été utilisées pour identifier une protéine de fixation du facteur de croissance à l’insuline - insulin-like growth factor binding protein 3- (Prieur 2004) et la cycline D1 Sanchez 2008) comme étant des cibles de la protéine de fusion EWS-FL1. DE plus les ARN inhibiteurs ont servis pour montrer que GSTM4 est un élément de réponse important dans la voie EWS-FL1 (Luo 2009).

Immunothérapie

Des anticorps dirigés contre le récepteur de l’IGF-1 ont également été testés comme traitement potentiel des ESFT avancés (Manara 2007). Récemment les résultats d’un essai clinique de phase 1 utilisant un antiorps anti IGF-R1 (Figitumumab) ont été rapportés (Olmos 2010). Deux des seize patients ont répondu au traitement et 8 patients ont eu une stabilisation de la progression tumorale pour 4 mois ou plus. Cet agent et d’autres anticorps similaires sont en cours d’essai. Une autre molecule pouvant server de cible pour le traitement des sarcomes d’Ewing est CD99. Cette protéine CD99 est exprimée par la plupart des cellules tumorales de sarcomes d’Ewing. Une recherche récente a suggéré que CD99 préviendrait la differentiation neurales des cellules d’Ewing (Rocchi 2010). Des essais ciblant CD99 sont en cours de développement chez l’homme.

Nouvelles Chimiothérapies

Une molecule appelée TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand) peut faciliter le suicide de la cellule tumorale par apoptose ou mort cellulaire programme. Il a été montré que cette molécule pouvait tuer des cellules de sarcome d’Ewing in vitro et qu’elle pourrait s’avérer être une thérapie biologique utile/efficace therapy (Mitsiades 2001 and Van Valen 2000). Récemment, une étude préclinique montrant l’efficacité de TRAIL dans des modèles animaux a été publiée (Picarda 2010). Ce type de molécules est encore au stade d’évaluation/ expérimental, mais avec le soutien de la recherche sur les sarcomes d’Ewing, il y a de bons espoirs que les découvertes faites dans le laboratoire puissent aboutir à la mise en place de thérapies efficaces pour les sarcomes d’Ewing.