Tumor Desmoplásico de Células Pequeñas y Redondas

Resumen

El tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas (TDCPR) es una neoplasia maligna agresiva que aparece en adolescentes y adultos jóvenes. Este tumor puede expresar de forma simultánea marcadores de diferenciación epitelial, neuronal y mesenquimal. Las manifestaciones clínicas se relacionan con frecuencia con la existencia de enfermedad abdominal diseminada. Las metástasis a distancia pueden aparecer incluso en el momento del diagnóstico. El marcador molecular característico es la proteína de fusión EWS-WT1. La traslocación t(11;22)(p13;q12) fusiona el dominio N-terminal del EWS con el dominio C-terminal del ligando del DNA del gen WT1 dando como resultado un factor de transcripción aberrante involucrado en la patogenia del TDCPR. A pesar del empleo en esta neoplasia de terapia intensiva, que incluye cirugía, radioterapia y la quimioterapia con o sin trasplante de células madre, la supervivencia a los cinco años continúa siendo inferior al 15%. Los nuevos abordajes terapéuticos incluyen las terapias dirigidas con agentes moleculares (dianas terapéuticas) y la inmunoterapia; el papel de estas formas de tratamiento está aún por determinar.

Antecedentes

El tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas (TDCPR) fue descrito por vez primera en 1989 por Gerald y Rosai, que describieron un tumor de células pequeñas redondas y azules con predilección por las membranas serosas como el peritoneo y la túnica vaginal testicular que afecta de forma predominante a varones de raza caucásica en la segunda o tercera década de la vida (1). El TDCPR se asocia generalmente a un comportamiento agresivo y a un mal pronóstico. Las células tumorales coexpresan marcadores epiteliales, mesenquimales y neuronales y se cree que derivan de una célula progenitora mesotelial o submesotelial que tiene el potencial de transformarse en múltiples líneas de diferenciación celular. Por este motivo el TDCPR es también denominado "mesotelioblastoma". Hasta la fecha se han descrito en la literatura médica más de doscientos casos de este tumor. El TDCPR muestra un claro predominio del sexo masculino (90%) y el 85% de los pacientes son de raza caucásica. La edad media al diagnóstico referida en las distintas series publicadas es de 14, 19 y 25 años (1-4). En su tratamiento se emplean diversos procedimientos terapéuticos, que incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. Desafortunadamente, estas modalidades de tratamiento no suelen dar una respuesta duradera, y el pronóstico para los pacientes con TDCPR continúa siendo pobre. A pesar del empleo de una terapia agresiva, se estima que la supervivencia global a los tres años es del 44% y que la supervivencia a los 5 años se mantiene en alrededor del 15% (5).

Manifestaciones Clínicas

En la mayoría de los casos el TDCPR se presenta como una masa abdominal con implantes peritoneales y en el epiplon. Como síntomas acompañantes pueden aparecer dolor abdominal paroxístico ("calambres" abdominales), pérdida de peso y estreñimiento. La forma de presentación más habitual es la aparición en un paciente joven, habitualmente varón, de una voluminosa masa tumoral abdominal. En la literatura se recogen otras posibles localizaciones de esta neoplasia, que incluyen la pleura, los senos etmoidales, el cuero cabelludo, la mano, la fosa craneal posterior, el páncreas, el ovario, la región paratesticular y el riñón. Los síntomas aparecidos en tumores extraabdominales son variables e incluyen escoliosis, sinusitis crónica y dolor. También se han descrito casos que cursan con disfunción eréctil (1-3, 5-9). El TDCPR tiene predilección regional; la masa tumoral principal de estos tumores es habitualmente de localización intraabdominal. Las metástasis hepáticas son habituales tanto en el momento del diagnóstico como en las recidivas; otras localizaciones de enfermedad a distancia son los ganglios linfáticos, el pulmón y los huesos. Como caso interesante cabe mencionar el hallazgo casual de un TDCPR descrito en una paciente durante una intervención por cesárea. Otra forma peculiar de presentación es la conocida como "nódulo de la Hermana María José", que es un bulto o nódulo, en ocasiones doloroso, situado en el ombligo, secundario a la presencia de una metástasis de la neoplasia en esta localización (Figura 1; 10, 11). Más del 40% de los pacientes tiene metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, la mayoría localizadas en el hígado, pulmones y ganglios linfáticos (Figura 1).

Diagnóstico y Hallazgos Anatomopatológicos

Los estudios de imagen ofrecen con frecuencia datos sugestivos pero no específicos de esta neoplasia. El TAC abdominal muestra masas heterogéneas voluminosas localizadas en el abdomen y en la pelvis, con un componente peritoneal (Figura 1). Estas masas son habitualmente hipoeicoicas en los estudios con ultrasonidos. Los hallazgos de la RM incluyen lesiones con señal hiperintensa en T2 y señal isointensa en las secuencias T1 (12).

La tomografía de emisión de positrones marcados con [18F] fluorodeoxiglucosa (FDG-PET/CT) se utiliza con frecuencia tanto para el diagnóstico como durante el seguimiento de la enfermedad. En un estudio reciente (13), se observó que el FDG-PET/CT era superior a las técnicas de imagen convencionales a la hora de detectar afectación de los ganglios linfáticos y del hueso en niños con sarcoma. Desafortunadamente no se incluyeron en el estudio pacientes con TDCPR. Se observó también que el PET/TAC era eficaz en la detección temprana de las recidivas aisladas del TDCPR tras la terapia (14).

Una vez que se detecta un tumor intraabdominal, deberá emitirse un diagnóstico anatomopatológico (4,5). El diagnóstico diferencial de los tumores de células pequeñas y redondas como el TDCPR incluye los tumores de la familia del sarcoma de Ewing, el rabdomiosarcoma, el neuroblastoma, el linfoma, neuroblastoma, el sarcoma sinovial , el ectomesenquimoma y el tumor de Wilms blastematoso en niños, así como el carcinoma de células pequeñas, el tumor carcinoide, los carcinomas neuroendocrinos, el carcinoma de células de Merkel y el mesotelioma de células pequeñas en adultos.

El TDCPR alcanza con frecuencia un tamaño considerable en la cavidad abdominal antes de ser diagnosticado: se ha descrito un tamaño medio de hasta 10 cm. Macroscópicamente son tumores sólidos, de consistencia firme,multilobulados, compuestos por masas blanco-grisáceas en las que se pueden encontrar también áreas quísticas. El método de obtención de una muestra de tejido para el diagnóstico habitualmente descrito es la biopsia abierta o con aguja gruesa; no obstante, el diagnóstico citológico tras punción aspiración con aguja fina (PAAF) o sobre material de líquido ascítico o pleural es una alternativa sumamente atractiva. El diagnóstico correcto del TDCPR en muestras de punción aspiración es un verdadero desafío y requiere un manejo experto de técnicas complementarias como la inmunocitoquímica y la citometría de flujo inmunofenotípica. Si se dispone de ellas, el uso de técnicas de detección del producto de transcripción EWS-WT1 mediante RT-PCR permite incrementar la precisión diagnóstica con procedimientos menos invasivos (5,15,16).

El examen histológico revela células pequeñas de contorno redondeado, oval o fusiforme habitualmente distribuidas en agregados, cordones y nidos, o bien de forma difusa, "en sábana". Estas células muestran núcleos hipercromáticos de cromatina densa y citoplasma eosinófilo. Se observan frecuentes figuras mitóticas. El estroma de esta neoplasia, denso y colagenizado, es muy característico, al igual que la desmoplasia (del griego "desmos", o "banda de fieltro " y "emplasto", "dar forma o moldear"), que es un rasgo distintivo de este tumor.

En estos tumores se ha descrito un patrón de diferenciación inmunohistoquímico polifenotípico. El TDCPR expresa antígenos relacionados con diferentes líneas celulares, que incluyen:

1. Epitelial: citoqueratinas, antígeno epitelial de membrana.
2. Mesenquimal: desmina (con patrón característico "en gota" perinuclear), vimentina.
3. Neural: enolasa neuronoespecífica, sinaptofisina.

CD99, un marcador asociado a los tumores de la familia del sarcoma de Ewing, puede ser positivo en porcentajes de hasta el 23% de los casos (Figura 2). Incluso a pesar de que la proteína WT1 puede ser identificada mediante inmunohistoquímica, la herramienta diagnóstica más específica es la demostración de la presencia del gen de fusión EWS-WT1, que puede ser detectado con RT-PCR y con la técnica de FISH (1, 2, 4,17).

Estudios Moleculares

El TDCPR parece originarse en una célula indiferenciada con potencial de diferenciación hacia múltiples líneas celulares. Este hecho se ve sustentado por la descripción del caso de un paciente cuyo tumor experimentó diferenciación rabdomioblástica inducida por el tratamiento con quimioterapia, demostrándose expresión de Myo-D y miogenina, ambos marcadores de estirpe muscular, en las células neoplásicas. El hallazgo molecular característico del TDCPR es la translocación recíproca EWS-WT1. El gen EWS se localiza en el cromosoma 22, en la región 22q12. Este gen codifica una proteína de unión al RNA bien conocida que forma parte de la familia de proteínas TET. Se cree que estas proteínas desempeñan un papel tanto en los procesos de transcripción como de ensamblaje. Las traslocaciones del gen EWS están asociadas a otros sarcomas, siendo los ejemplos mejor caracterizados las del sarcoma de Ewing, que incluyen la traslocación EWS-FLI1 y la EWS-ERG. El gen WT1 (gen supresor del tumor de Wilms) se localiza en el cromosoma 11, en el locus 11p13. La proteína WT1 contiene un dominio de unión al DNA "zinc-finger" y está implicada en la regulación trascripcional y post-transcripcional de numerosos genes diana. WT1 juega un importante papel en el desarrollo urogenital. Mediante ensablajes alternativos del mRNA se generan diferentes isoformas de la proteína; la inclusión de una secuencia de lisina, treonina o serina (KTS) ha cobrado especial interés desde el momento en que la variante KTS+ presenta una afinidad de unión al DNA disminuida y puede tener dianas transcripcionales diferentes a las de la isoforma KTS- (3, 18-20).

La traslocación t(11;22)(p13;q12) fusiona el dominio N-terminal de EWS con el dominio de unión al DNA C-terminal de WT1. Esta proteína quimérica funciona como un factor de transcripción aberrante involucrado en la patogenia del TDCPR. La fosforilación de esta proteína de fusión mediante quinasas como la c-Abl disminuye la unión al DNA (21-22), sugiriendo que la actividad de EWS-WT1 pudiera estar regulada por señales "ambientales" o del entorno. El producto de traslocación EWS-WT1 juega un papel en la regulación de la expresión de varios genes potencialmente implicados en la oncogénesis, que incluyen el receptor de IGF-1, PDGFα, PAX2-2, WT-1, ENT4, TALLA-1 y IL-2/15Rβ (23-26). El CCN2 (factor de crecimiento del tejido conectivo) ha demostrado ser expresado en altos niveles en el TDCPR, y podría tener un papel autocrino o paracrino en la progresión de la enfermedad (27). Se demostró en una línea celular del TDCPR que el inhibidor mTOR denominado rapamicina regula a la baja la expresión de EWS-WT1 e induce apoptosis (28); no obstante, la descripción de un único paciente con TDCPR tratado con rapamicina no es demostrativa de respuesta clínica, posiblemente debido a la regulación al alza de rutas alternativas como las señales mediadas por IGF1R (29). En consecuencia, y aunque la inhibición por mTOR pudiera desempeñar un papel en el tratamiento del TDCPR, lo haría probablemente en combinación con otros agentes más que como fármaco en monoterapia.

Tratamiento

El TDCPR es una neoplasia muy agresiva con una supervivencia a los 5 años inferior al 15%. Las opciones de tratamiento incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia con o sin trasplante de células madre y las recientemente introducidas terapias dirigidas con agentes moleculares (dianas moleculares). Desafortunadamente no existe un régimen de tratamiento estándar descrito, desde el momento en que ninguna modalidad terapéutica ha demostrado ser claramente superior a otra. La extirpación quirúrgica es habitualmente extensa y con frecuencia incluye resección del epiplon, esplenectomía y extirpación de ganglios linfáticos. Debido a la naturaleza invasiva del tumor, la resección completa de éste con márgenes negativos (libres de infiltración), no es posible habitualmente. La denominada "cirugía citorreductora" se describe como el procedimiento destinado a intentar eliminar un 90% de la masa tumoral (5).

Además de la cirugía y de la radioterapia, otras alternativas para el control local de la enfermedad en los TDCPR (especialmente en casos de enfermedad metastásica) incluyen la ablación por radiofrecuencia, el bisturí de rayos gamma o "cuchillo gamma", la crioablación, la embolización y la quimioembolización. Estas técnicas son realizadas habitualmente en centros académicos tras una cuidadosa valoración individual de cada caso.

Los agentes quimioterápicos empleados incluyen fármacos como la ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, ifosfamida y el etopósido (una combinación conocida como protocolo P6), así como el cisplatino, carboplatino, topotecan, temozolamida, vinorelbina e irinotecan. También se ha ensayado el uso de quimioterapia a altas dosis complementado con células madre autólogas de rescate; no obstante, no se ha observado impacto significativo en la supervivencia a largo plazo tras el trasplante (30).

Aunque los TDCPR son generalmente sensibles a la quimioterapia, la respuesta obtenida no es suficiente para garantizar la curación, dado que los pacientes sufren recidiva de la neoplasia de forma casi invariable. Este hecho podría ser quizá un reflejo de la heterogeneidad de las células que componen el tumor, en el que una población concreta de células (las "células madre cancerosas") , que serían menos sensibles a la radioterapia y a la quimioterapia, tendría la capacidad de autorrenovarse y conservaría el potencial de regenerar la masa tumoral una vez que esta hubiera sido erradicada. Ello representa una hipótesis enormemente atractiva, pues podría explicar el comportamiento del tumor y encaminar a la identificación de nuevas dianas para obtener terapias más efectivas. A diferencia de otros tumores de células pequeñas y redondas como el sarcoma de Ewing (31), dicha célula madre no ha sido aún identificada (32,33).

En una serie de 66 pacientes aportada por el MSKCC (5) se describe que los individuos que recibieron tratamiento multimodal consistente en cirugía reductora de masa tumoral, radiación abdómino-pélvica total (34) y el régimen de quimioterapia P6 tuvieron una supervivencia a los cinco años del 55% (29/66) frente al 27% obtenido en aquellos pacientes que no recibieron las tres modalidades de terapia de forma conjunta. En estas series, los pacientes a los que se les practicó resección quirúrgica tuvieron tasas de supervivencia a los tres años del 58%, mientras que no hubo supervivientes tras dicho período entre los pacientes incluidos en el grupo sin cirugía. Esto puede ser el resultado de diferencias en la extensión tumoral en el momento del diagnóstico; se ha sugerido no obstante que la extirpación quirúrgica supone una ventaja terapéutica. Una serie retrospectiva de 11 pacientes pediátricos (10 varones, con una edad media de 14 años) tratados en el hospital St Jude con terapia multimodal dio como resultado tres supervivientes (a los 23 meses, 2 años y 8 años desde el diagnóstico). Dos de estos pacientes debutaron con enfermedad extraabdominal localizada. En esta serie se recogen tres pacientes con enfermedad extraabdominal: uno con una masa paratesticular, un segundo con una masa submentoniana y el tercero con enfermedad mediastínica. Dos de estos tres pacientes obtuvieron supervivencia a largo plazo. Queda aún por determinar si la causa de la evolución más favorable de estos pacientes obedece a que la enfermedad extraabdominal es menos agresiva o bien a la mayor efectividad de la cirugía citorreductora en este grupo (4).

Futuros abordajes

Las actuales modalidades terapéuticas tienen una alta toxicidad, con numerosos efectos secundarios, y no son suficientemente efectivas. Los avances recientes en la comprensión de la patofisiología molecular del TDCPR podrían conducir al desarrollo de terapias dirigidas con agentes moleculares (dianas terapéuticas) eficaces, con menos efectos secundarios. Por ejemplo, la leflunomida (SU101) es un inhibidor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que actúa bloqueando la autofosforilación del receptor del PDGF y de forma subsiguiente la progresión del ciclo celular. Este compuesto también inhibe la dihidro-orotato deshidrogenasa interfiriendo en consecuencia con la biosíntesis de pirimidinas. En un ensayo clínico en fase I sobre pacientes con TDCPR, uno de ellos mostró una demora significativa en la progresión de la enfermedad y una marcada mejoría de los síntomas (dolor). Dado que el producto de fusión EWS-WT1 es un regulador al alza del receptor del PDGF, este compuesto sería un fármaco a valorar en esta enfermedad (24, 35). El sunitinib es un inhibidor multiquinasa dirigido contra VEGFR 1, 2 y 3, PDGFR-α, PDGFR-ß, KIT, FLT-3, RET y CSF-1. En un ensayo clínico reciente se observó que un paciente con TDCPR que recibió sunitinib consiguió la estabilización de su enfermedad durante 56 semanas de forma previa a la progresión de ésta (36-37). Los ensayos clínicos actualmente en curso con agentes dirigidos contra ciertas rutas de trasducción de señales incluyen la evaluación del mesilato de imatinib (como intento de interferir con la transmisión de señal del receptor de PDGF) y del AMG 479 (bloqueante del receptor de IGF-1) (38-40). Se han observado además elevados niveles de expresión de receptores de andrógenos y de c-kit en tumores refractarios; el potencial uso terapéutico de estos hallazgos requiere no obstante una más amplia investigación (41).

Otras posibles dianas terapéuticas son el ENT4, una diana transcripcional directa del EWS/WT1(26), que puede ser bloqueada por un inhibidor del transporte orgánico de cationes, la cimetidina (42), y el CNN2, que es inhibido por la lovastatina (43).

La Inmunoterapia es susceptible de ser utilizada en el TDCPR y se encuentra también en fase de investigación. Las células del TDCPR expresan en su superficie el disialogangliósido GD2; se ha estudiado este antígeno como potencial diana de inmunoterapia en el neuroblastoma (44). También ha sido propuesta la utilización de anticuerpos monoclonales como el 3F8 y el 8H9 para tratar el TDCPR. Una opción interesante a valorar es el uso de 8H9 intraperitoneal marcado radiactivamente con el objeto de identificar enfermedad residual microscópica en pacientes que han sido tratados con radioterapia abdominal total. Aunque la radiación abdominal total es recomendada con frecuencia en el tratamiento de los pacientes con TDCPR, su eficacia es limitada. Aún no está claro si ello obedece a la resistencia intrínseca a la radioterapia de los TDCPR o bien a las restricciones que existen para la aplicación de dosis de radiación abdominopélvica que pueden ser toleradas con un margen de seguridad aceptable. Dado que la posibilidad de recidiva locorregional en la pelvis y el abdomen continúa siendo un motivo habitual de preocupación, la "radioinmunoterapia" regional podría aumentar la eficacia de la radiación abdominal total. En la actualidad se está además desarrollando en el Instituto Nacional contra el Cáncer (45) un ensayo clínico que incluye el suministro de quimioterapia seguida de trasplante alogénico de células madre de sangre periférica.

En la actualidad están siendo investigadas otras modalidades terapéuticas, como el empleo de perfusión peritoneal hipertérmica continua (CHPP) con cisplatino para tratar neoplasias malignas peritoneales (Centro para el Cáncer MD Anderson). La CHPP ha sido descrita como alternativa terapéutica en pacientes adultos con carcinomatosis peritoneal secundaria a carcinoma de ovario, mesotelioma y adenocarcinoma de colon. Dos pacientes pediátricos con TDCPR e implantes peritoneales diseminados fueron tratados con cirugía citorreductora y CHPP con cisplatino. Esta modalidad parece ser segura y es relativamente bien tolerada. En la actualidad está realizándose un ensayo clínico en fase I en el Centro para el Cáncer MD Anderson (46-48).

Conclusión

En resumen, el TDCPR es un sarcoma de alta agresividad con un pronóstico infausto en el que la modalidad terapéutica idónea está aún por determinarse. Las aproximaciones terapéuticas actuales continúan teniendo una elevada toxicidad y no han logrado aún conseguir el control completo de la enfermedad. El desarrollo de agentes dirigidos contra dianas moleculares, probablemente en combinación con abordajes terapéuticos convencionales, podría tener un impacto potencialmente significativo en el tratamiento de esta enfermedad.