線維形成性小細胞腫瘍

By Fernanda Arnaldez, MD and David Loeb, MD, PhD
日本語訳 Keisuke Akaike, MD and Yoshiyuki Suehara, MD, PhD
Also available in English

要約

線維形成性小細胞腫瘍（desmoplastic small round cell tumor, DSRCT）は、青年期から若年層に好発する活動性の高い悪性腫瘍である。この腫瘍では、上皮系マーカー、神経系マーカーおよび間葉系マーカーの共発現を認めることが多い。臨床症状としては、広範囲の腹腔内病変として認められることがしばしばあり、診断時には既に遠隔転移をきたしていることも多い。線維形成性小細胞腫瘍の分子学的特徴は、EWS-WT1融合蛋白を持つことである。t(11:22)(p13:q12)の染色体転座によって、EWS遺伝子のN末端領域と、WT1遺伝子のC末端DNA結合領域が融合し、異常な転写因子が生じることが線維形成性小細胞腫瘍の病因になると考えられている。治療に関しては、手術療法、放射線療法、化学療法、幹細胞移植療法などが併用されるが、5年生存率は未だ15%以下である。新たな治療として分子標的薬や免疫療法などが試みられており、その有用性が今後明らかになることが期待されている。

背景

線維形成性小細胞腫瘍（DSRCT）は、1989年GeraldとRosaiによって初めて報告された疾患概念である。彼らは、線維形成性小細胞腫瘍を、腹膜・精巣鞘膜などの漿膜表面に好発し、10歳台から20歳台の白人男性に多くみられる小円形青色細胞腫瘍の一つであると報告している(1)。通常、線維形成性小細胞腫瘍は進行が速く、予後不良である。腫瘍細胞は上皮系マーカー、間葉系マーカーおよび神経系マーカーを共発現しており、多分化能を持つ中皮前駆細胞、中皮下前駆細胞から腫瘍が発生すると考えられている。このことから、線維形成性小細胞腫瘍は別名 “中皮芽細胞腫”とも呼ばれ、現在までに約200例以上が報告されている。線維形成性小細胞腫瘍の90％が男性に発生し、85%が白人に発生する。診断時の平均年齢は、報告により異なるものの、それぞれ14歳・19歳・25歳となっている(1-4)。手術、放射線、化学療法などを含む治療法が試みられているが、持続的に効果のあるものはなく、予後は不良である。積極的な治療を行ったとしても、3年生存率は44%、5年生存率は15%程度と推定されている(5)。

臨床症状

線維形成性小細胞腫瘍の多くは腹腔内腫瘤として発症し、腹膜、大網に好発する。随伴症状としては痙攣性の腹痛、体重減少、便秘などが認められる。若年者に好発し、患者の多くが男性である。その他の発生部位としては、胸膜、篩骨洞、頭皮、手、後頭蓋窩、膵臓、卵巣、傍精巣領域、腎臓などの報告がある。腹腔外で発生した腫瘍の場合、側弯症、慢性副鼻腔炎、疼痛などが出現し、勃起障害が起こることもある(1-3, 5-9)。線維形成性小細胞腫瘍はそのほとんどが腹腔内に発生し、初診時および再発時に肝転移を認めることがよくある。他の転移先としてはリンパ節、肺、骨などが挙げられる。興味深いことに、帝王切開を行った時に偶然、線維形成性小細胞腫瘍が発見されたとの報告もある。線維形成性小細胞腫瘍発生時の特異的な徴候としては、その他に“シスターメアリージョセフの小結節”と呼ばれるものが知られており、これは腫瘍の転移により臍に出現する有痛性のしこりである(画像1; 10, 11)。40%以上の患者で初診時に遠隔転移を有しており、多くは肝臓、肺、リンパ節への転移である(画像1)。

診断と病理学的所見

画像診断はしばしば有用であるが、多くが非特異的な所見を示す。腹部CT検査では、腹腔内、骨盤内の腹膜に発生する、内部が不均一な巨大腫瘍として認められることが多い（画像１）。また、超音波検査では低信号を呈することが多い。MRI検査では、T2強調像で高信号、T1強調像で等信号を示すことが多い(12)。

初診時及び経過観察時には、[18F] fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET/CT)もしばしば用いられる。最近の研究では、小児の肉腫によるリンパ節転移や骨転移の検出には、従来の画像診断よりもPET/CTが優れていることが示されているが、残念なことにDSRCTはこの研究には含まれていない(13)。ただし、PET/CTは線維形成性小細胞腫瘍の治療後単独再発を正確に早期検出できることが明らかとなっている(14)。

腹腔内腫瘍が発見された場合、組織学的診断を行うことが推奨される(4,5)。線維形成性小細胞腫瘍の様な小円形青色細胞腫瘍の鑑別診断には、小児ではユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、リンパ腫、滑膜肉腫、外胚葉性間葉腫、ウィルムス腫瘍などが、成人では小細胞がん、カルチノイド腫瘍、神経内分泌がん、メルケル細胞がん、小細胞中皮腫などが挙げられる。

線維形成性小細胞腫瘍は診断がつくまでに、腹腔内でかなりの大きさとなっているものが多く、平均10cmと言われている。肉眼的には、充実性、弾性硬、分葉状で、灰色から白色を示す腫瘤であり、嚢胞が認められることもある。切開生検か針生検による組織標本採取が最も良い診断方法とされてきたが、腹水、および胸水の微細針吸引細胞診も良い代替手段である。微細針吸引細胞診標本による正確な線維形成性小細胞腫瘍の診断は難しく、免疫細胞化学染色や、フローサイトメトリーによる免疫表現型検査などの補助手段が必要とされる。可能であれば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)を用いたEWS/WT1検査は低侵襲ながら診断正確性の高い方法である。

組織学的検査では、小型で円形、卵円形、または紡錘形の細胞が、索状・胞巣状、またはシート状に存在している像が認められる。腫瘍細胞は、クロマチンに富む核と好酸性細胞質を有し、有糸分裂像を呈すことが多い。広範囲に広がる膠原性基質が特徴的で、線維形成（ギリシャ語でdesmos”帯”とplassein”形を成す”に由来する）を示すことがこの腫瘍の特徴である。

線維形成性小細胞腫瘍は、以下に示すような複数の系統の免疫組織化学マーカーを共発現している。

1. 上皮系：サイトケラチン、上皮膜抗原（EMA）
2. 間葉系：デスミン（特徴的な点状パターンを示す）、ビメンチン
3. 神経系：ニューロンスペシフィックエノラーゼ（NSE）、シナプトフィジン

ユーイング肉腫ファミリー腫瘍のマーカーであるCD99は、線維形成性小細胞腫瘍でも23％の症例で陽性を示す(図2)。免疫組織化学染色によってWT1蛋白が高率に検出されるが、それよりも逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）やFISH法によるEWS-WT1融合遺伝子の同定がもっとも特異的な診断方法である。

分子生物学的解析

線維形成性小細胞腫瘍は多分化能を持った未分化細胞から発生するとみられており、ある患者を化学療法で治療したところ、腫瘍細胞が横紋筋芽細胞様に分化し、筋系マーカーであるMyo-Dとmyogeninを発現するようになった、との報告がある。線維形成性小細胞腫瘍の分子生物学的な特徴は、EWS-WT1融合遺伝子を生む染色体相互転座である。EWS遺伝子は22番染色体の22q12に存在し、RNA結合タンパクであるTETファミリータンパクをコードしている。TETファミリータンパクは転写とスプライシングの両方に関与していると考えられている。EWS遺伝子は、他の肉腫の染色体相互転座にも関係しており、ユーイング肉腫におけるEWS-FLI1融合遺伝子やEWS-ERG融合遺伝子が例として挙げられる。一方、WT1遺伝子（ウィルムス腫瘍抑制遺伝子）は11番染色体の11p13に存在する。WT1タンパクは、ジンクフィンガーDNA結合領域を有しており、多数の標的遺伝子の転写や転写後の制御を司っている。また、WT1遺伝子は泌尿生殖器の発達にも重要な役割を果たしている。WT1はメッセンジャーRNAのスプライシング（様々な組み換え）により、異なった型のタンパクが生成されることが知られている。中でもリジン／スレオニン／セリン配列（KTS）が特に注目されており、KTS(+)型は、KTS(-)型と比べ、DNA結合親和力が低下しており、異なった転写標的を持つことになるとされている。

t(11:22)(p13:q12)染色体相互転座により、EWS遺伝子のN末端領域と、WT1遺伝子のC末端DNA結合領域が融合する。これによって生じるキメラタンパクは、線維形成性小細胞腫瘍を発病させる異常転写因子として働く。融合タンパクはC-Ablなどのキナーゼによってリン酸化されると、DNA結合力が低下することが知られており(21-22)、EWS-WT1遺伝子の働きは周囲環境シグナルの影響を受けていると考えられている。また、EWS-WT1融合タンパクは、IGF-1受容体、PDGFα、PAX2-2、WT-1、ENT4、TALLA-1、IL2/15Rβなどの発がんに携わる様々な遺伝子の発現を調節しているとされている(23-26)。CCN2（結合組織増殖因子）は線維形成性小細胞腫瘍において高度に発現しており、自己分泌・傍分泌作用を伴って、腫瘍の進行を促進させている。線維形成性小細胞腫瘍細胞株において、mTOR阻害剤であるラパマイシンはEWS-WT1発現を低下させ、アポトーシスを誘導する(28)。しかしながら、線維形成性小細胞腫瘍患者に対してラパマイシン単剤で治療を行っても臨床的な効果が得られなかったとの報告があり、おそらくこれはIGF1Rシグナル伝達系のような他の経路が、代償性に活性化されるためと考えられている(29)。そのため、mTOR阻害剤は線維形成性小細胞腫瘍の治療に有用である可能性があるが、単剤での使用よりも他剤との併用が有用かもしれない。

治療

線維形成性小細胞腫瘍は悪性度の高い腫瘍であり、5年生存率は15%以下である。治療法としては、手術療法、放射線療法、化学療法（幹細胞移植が併用されることもある）、近年登場した分子標的薬などが挙げられるが、どの治療法も明らかに他より優れているということがなく、残念ながら確立された治療体系はない。手術療法は一般的に広く用いられており、しばしば大網切除や脾臓摘出、リンパ節廓清なども行われる。腫瘍の浸潤性が高いため、断端陰性となるような完全切除は通常不可能である。腫瘍体積の90%を取り除くような、減量手術も報告されている(5)。

手術療法と放射線療法に加え、高周波アブレーション、ガンマナイフ、冷凍アブレーション、血管塞栓術や化学塞栓術などが、線維形成性小細胞腫瘍（とりわけ転移性病変）に対する局所療法として用いられることがある。これらは通常、個々の症例に対して注意深く検討を重ねたのち、大学病院やセンター病院などで行われる。

表1：線維形成性小細胞腫瘍に対する局所療法

腫瘍の発生部位	治療法
腹膜病変	手術、腹部全照射、持続温熱腹膜潅流
肝転移	手術、定位的放射線治療、高周波アブレーション、冷凍アブレーション、90Y-微小球による塞栓術
肺転移	手術、定位的放射線治療
縦隔リンパ節転移	放射線治療
骨転移	放射線治療

化学療法剤は、P6プロトコールと呼ばれる組み合わせで、シクロホスファミド、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ビンクリスチン、イホスファミド、エトポシドがよく用いられ、他にもシスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、テモゾロミド、ビノレルビン、イリノテカンなどが使われることもある。高用量化学療法と自己造血幹細胞移植の組み合わせも行われているが、長期的な予後の改善効果は確認されていない(30)。

一般的に線維形成性小細胞腫瘍は化学療法感受性の腫瘍であるが、非常に局所再発しやすく、化学療法単独で治癒するまでの効果を得るには至っていない。このことは腫瘍細胞の多様性を潜在的に反映している可能性がある。つまり、自己回復能と腫瘍塊を再発生させる能力を持ち、抗がん剤や放射線に感受性の低いような腫瘍細胞（がん幹細胞）が残存していれば、たとえ治療が奏功した後でも腫瘍は再発生しうるのである。そう考えると、腫瘍の生態を説明可能であるし、またさらに効果的な治療法開発につながる可能性があるため、がん幹細胞説は非常に魅力的な仮説である。ユーイング肉腫のようなその他の青色小円形細胞腫瘍とは異なり(31)、線維形成性小細胞腫瘍ではそのようながん幹細胞は未だ同定されていない(32,33)。

スローンケタリング記念がんセンター（MSKCC）からの線維形成性小細胞腫瘍66例の治療成績をまとめた報告によると(5)、減量手術、全腹部骨盤照射(34)、P6レジメン化学療法を併用した集学的治療の3年生存率は55%（29/66）であり、一方、これら3つの治療のうち1つでも欠けていた症例の3年生存率は27%であった。また、この報告では、手術なしの症例では生存者がいない一方、腫瘍切除を行った症例の3年生存率は58%とされている。このことは、初診時の腫瘍の拡がり、つまり手術可能な範囲に腫瘍の進展が留まっているかどうかの影響が現れているのかもしれないが、少なくとも手術の有用性を示唆している。St Jude病院にて集学的治療を受けた11例（男性10例、女性1例、平均年齢14歳）の後ろ向き研究では、3例の生存例が報告されており（診断確定からそれぞれ23か月、2年、8年経過）、その内の2例は腹腔外の単発症例であった。この研究では、3例の腹腔外発生例が報告されており、それぞれ傍精巣、顎下、縦隔発生であった。その内2例は長期的な生存を得ることができたと報告されているが、腹腔外病変の悪性度が低いのか、それとも減量手術が腹腔外病変に対してより有効であったためなのかについては、はっきりしていない(4)。

今後の展望

現在行われている治療は毒性が強く、副作用も非常に多いが、その効果は十分なものではない。最近、線維形成性小細胞腫瘍の分子病態生理学的な研究が進歩しており、これにより効果的かつ副作用の少ない分子標的薬による治療開発につながる可能性がある。例えば、レフルノミド（SU101）は血小板由来成長因子（PDGF）受容体阻害薬と呼ばれ、PDGFによって刺激された受容体の自己リン酸化と、その後に続く細胞周期の進行を阻害する。また、レフルノミドはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼも阻害することで、ピリミジン合成を阻害する。レフルノミドの第Ⅰ相試験には、全27例が登録され、その中には線維形成性小細胞腫瘍が2例含まれていた。そのうち１例では、薬剤の投与により疾患の進行を明らかに遅らせることができ、また劇的な痛み症状の改善を示したと報告されている。EWS/WT1遺伝子がPDGF受容体を活性化させることが知られており、その意味でレフルノミドを線維形成性小細胞腫瘍に使用することは理にかなっている(24, 35)。スニチニブはVEGFR1,2,3、 PDGFR-α、 PDGFR-β、KIT、 FLT-3、 RET、CSF-1を標的とするマルチキナーゼ阻害薬であるが、最近の臨床試験で線維形成性小細胞腫瘍患者にスニチニブを投与したところ、56週間もの間、腫瘍の進行を抑制したと報告されている(36,37)。また、シグナル伝達系阻害薬を用いた現在進行中の臨床試験では、メシル酸イマニチブ（PDGF受容体阻害薬）や抗インスリン様成長因子1型受容体モノクローナル抗体（AMG479）（インスリン様成長因子-1型受容体阻害薬）などが使用されている(38-40)。アンドロゲン受容体とc-kitは、再発腫瘍で高発現してことが分かっているが、治療へ応用されるためには、さらなる研究成果が必要である。 (41)。

その他の有望な治療ターゲットとしては、EWS/WT1融合タンパクの直接的なターゲットであり、かつ有機カチオントランスポーターインヒビターによって抑制されるENT4(26)やシメチジン(42)、また、ロバスタチンにより阻害されるCCN2(43)が挙げられる。

線維形成性小細胞腫瘍に対する免疫療法も研究されている。線維形成性小細胞腫瘍細胞は細胞表面にジシアロガングリオシドGD2を発現しており、このGD2は、神経芽細胞腫に対する免疫療法の標的となりうるものとしても研究されている(44)。3F8や8H9などのモノクローナル抗体を線維形成性小細胞腫瘍の治療に用いることも提案されている。ある興味深い試みの１つに、腹腔内に放射性標識された8H9を投与することで、全腹部照射を受けた患者の微小な遺残病変を発見する手掛かりに用いようとするものがある。全腹部照射は線維形成性小細胞腫瘍患者に推奨されることが多い一方、その効果は限られており、それは線維形成性小細胞腫瘍に元々備わっている放射線抵抗性によるものなのか、それとも腹部骨盤内で安全に照射できる放射線量に上限があるためなのかは明らかになっていない。腹部及び骨盤内における局所再発は重大な問題であり、放射線・免疫療法は、局所治療としての全腹部照射の有効性を高める可能性がある。加えて、同種末梢血幹細胞移植を併用した化学療法の臨床試験が、現在NCI（アメリカ国立がん研究所）で進行中である（訳者注：英文原稿執筆時の2010年当時の情報である）。

その他の治療手段としては、シスプラチンと持続温熱腹膜潅流（CHPP）を併用した腹膜悪性腫瘍の治療も研究されている（MDアンダーソンがんセンター）。持続温熱腹膜潅流は、卵巣がん、中皮腫、大腸がんの腹膜播種を伴う成人患者の治療選択肢として考案されたものである。線維形成性小細胞腫瘍で広範囲の腹膜播種を伴った2人の小児患者に、腫瘍縮小手術とシスプラチン併用持続温熱腹膜潅流による治療が行われたことがあり、この治療法は、安全かつ患者が比較的耐えうる方法とみられており、第Ⅰ相試験がMDアンダーソンがんセンターにて行われている(46-48)。

結論

線維形成性小細胞腫瘍は高悪性度の肉腫で予後不良であり、理想的な治療方法は未だ確立されていない。現在試みられている治療は毒性が強く、完全に腫瘍を抑制できるものではない。分子標的薬が進歩し、従来の治療法と併用されるようになれば、線維形成性小細胞腫瘍に対する治療法を大きく変えることになるかもしれない。