By Jonathan Courtney, MD; Richard G. Gorlick, MD and David S. Geller, MD
Przetlumaczone na jezyk polski przez Piotr Rutkowski, MD, PhD and Kamil Dolecki
Dostepny Równiez w Wersji Angielskiej

Wstęp

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) to mięsak tkanek miękkich o niskim lub pośrednim stopniu złośliwości histologicznej wywodzący się ze skóry. Chociaż niegdyś uważano, że pochodzi on z fibroblastów, ostatnie dowody na podstawie badań immunohistochemicznych sugerują, że nowotwór ten może wywodzić się z komórek dendrytycznych skóry. W 1924 roku Darier i Ferrand jako pierwsi opisali DFSP – „postępujący i nawracający włókniak skóry" podkreślając skłonność tego nowotworu do nawrotów miejscowych [1]. DSFP to miejscowo agresywny nowotwór, który pomimo wspólnych niektórych cech z guzami fibrohistiocytarnymi, wykazuje tendencję do wzrostu w sposób bardziej naciekający. Rekonstrukcje trójwymiarowe DFSP wykazały, że nowotwór ten może przyjmować nieregularne kształty i rozprzestrzeniać się w formie wypustek lub palczastych rozgałęzień [2]. Chociaż nawroty miejscowe stanowią najczęstszy problem kliniczny, to przerzuty występują rzadko i z reguły w późnym okresie przebiegu choroby.

Epidemiologia

DFSP stanowi około 0,01% wszystkich nowotworów złośliwych i od 2% do 6% mięsaków tkanek miękkich [3,4]. Szacunkowa zapadalność wynosi 0,8-5 przypadków na milion mieszkańców na rok [5-9], co odpowiada około 1000 nowych przypadków w USA. Zapadalność u osób rasy czarnej (6,5 na milion) jest około dwa razy większa niż wśród osób rasy białej (3,9 na million) [10]. Najczęściej choroba ta dotyczy pacjentów w wieku pomiędzy 20 a 50 lat, chociaż opisywaną ją zarówno u dzieci, jak u w późnej starości [11]. Istnieje wrodzona postać DFSP, ale jest to wyjątkowo rzadkie schorzenie [11-14].

Cechy Kliniczne

DFSP usually has a long slow indolent course, with early tumors appearing as painless areas of cutaneous thickening (Rycina 1). Może mieć zabarwienie różowawe, ciemno czerwone lub nawet niebieskawe, szczególnie na obrzeżach. Z czasem rozwija się większa masa guzowata, która ostatecznie przekształca się w duży grzybiasty, guz (Rycina 2). Gdy dochodzi do wzrostu w obszarze naskórka, DFSP może tworzyć owrzodzenie. W przeciwieństwie do nowotworów tkanki podskórnej DFSP przylega do pokrywającej go skóry. Zwykle nie nacieka głębszych struktur, gdy guz jest położony powierzchownie i nie przekracza 5 cm w chwili rozpoznania [15].

Okres wzrostu guza waha się od miesięcy do lat i może w niektórych przypadkach trwać dziesięciolecia. DFSP jest często mylony z tłuszczakami, głębiej położonymi torbielami naskórkowymi, blizną, blizną przerostową, bliznowcem, włókniakami skóry, guzowatym zapaleniem powięzi i śladami po ugryzieniach przez owady [16], co nierzadko powoduje opóźnienie rozpoznania. Najczęstszą lokalizację stanowi tułów (47%), a następnie kończyna dolna (20%), kończyna górna (18%) i w końcu głowa i szyja (14%) [15].

DFSP jest nowotworem złośliwym , ale przerzuty występują jedynie w 1-4% przypadków [15]. Przerzuty występują późno i zwykle po kilku wznowach miejscowych [17].

Rozpoznanie Dermatofibrosarcoma Protuberans

Chociaż z reguły nie jest konieczne wykonywanie rutynowo badań obrazowych, to rezonans magnetyczny (MRI) może być pomocny w ocenie zaawansowania miejscowego nowotworu i może stanowić istotny element przedoperacyjnego planowania w przypadku większych guzów. Podobnie, jak wiele innych nowotworów tkanek miękkich obrazy w sekwencji T1 wykazują charakterystykę niskiego sygnału, zaś obrazy w sekwencji T2 dają wzmocnienie sygnału.

Rozpoznanie opiera się zwykle na wyniku biopsji gruboigłowej lub nacinającej. Chociaż rola biopsji cienkoigłowej jest ustalona w przypadkach nawrotowych, to wstępna biopsja powinna zawierać większą próbkę w celu oceny cech histologicznych nowotworu [18].

Ocena Stopni Zaawansowania Dermatofibrosarcoma Protuberans

Chociaż Amerykański Komitet AJCC nie określił specjalnego systemu oceny stopni zaawansowania dla DFSP, to obecnie przeprowadza się ją zgodnie z systemem Amerykańskiego Towarzystwa Mięśniowo-Szkieletowego, który uwzględnia stopień złośliwości histologicznej nowotworu i przedział, w którym się on znajduje [19].

Ocena Histopatologiczna

DFSP ma charakterystyczny obraz histologiczny jednorodnych bezkształtnych wrzecionowatych komórek ułożonych w postaci kwiatopodobnej lub jodełkowatej (Rycina 3). Wczesne zmiany mogą wykazywać "strefę Grenz", która stanowi obszar wolny od nowotworu oddzielający go od naskórka. Rzadkie odmiany DFSP obejmują guz Bednara, który odznacza się komórkami zawierającymi melaninę [20], DFSP myksoidny zawierający obszary śródmiąższowej mucyny i typ bezpostaciowy.

Około 15% przypadków zawiera składową mięsaka o wysokim stopniu złośliwości. Jest z reguły, choć nie wyłącznie włókniakomięsak i dlatego zwykle określa się je jako DFSP-FS. Część o cechach mięsaka o wysokim stopniu złośliwości może być różnej wielkości, niekiedy obejmuje większość zmiany wywodzącej się z DFSP. Nawet w przypadkach, w których dochodzi do rozwoju składowej o cechach mięsaka o wysokim stopniu złośliwości, przerzuty są rzadkie i główny problem stanowią wznowy miejscowe.

Analiza immunohistochemiczna znajduje zastosowanie w celach diagnostycznych. Barwienie na CD34 jest często stosowane, a jego czułość wynosi od 84% do 100% [21-23] (Rycina 4). Dodatnie barwienie na CD34 nie występuje w obszarach zmian w kierunku mięsaka o wysokiej złośliwości w przypadku DFSP-FS. Ponadto uważa się, że barwienie na hialurionian jest dodatnie w DFSP, zaś barwienie na CD44 - ujemne.

Cechy Genetyczne

W większości (90%) DFSP stwierdza się charakterystyczną, niezrównoważoną translokację chromosomalną pomiędzy chromosomami 17 i 22. Dochodzi do powstania genu fuzyjnego pomiędzy genem płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFB; platelet-derived growth factor-B gene; chromosom 22) i genem kolagenu 1 alfa 1 (COL1A1; collagen 1 alpha 1; chromosom 17). Ta translokacja t(17; 22) prowadzi do pozbawionej regulacji ekspresji onkogenu fuzyjnego i w pełni sprawnego czynnościowo PDGFB [24-26]. Komórka produkuje następnie samopobudzający sygnał wzrostowy, który prowadzi do niekontrolowanych podziałów komórek i rozwoju nowotworu.

Leczenie Dermatofibrosarcoma Protuberans

Podstawową metoda leczenia DFSP jest chirurgia. Z powodu dużego odsetka nawrotów miejscowych wcześniejsze rekomendacje zalecały marginesy 5 cm [27].

Najnowsze wytyczne NCCN zalecają zastosowanie marginesów 2 - 4 cm (Rycina 5, Rycina 6, Rycina 7) z użyciem rutynowych technik chirurgicznych. Jednakże wraz z pojawieniem się chirurgii Mohs’a całkowite wycięcie chirurgiczne z mikroskopowymi marginesami przynosi znakomite wyniki i daje chorym korzyści w postaci mniejszych następstw operacji. W badaniu porównującym szerokie wycięcie z leczeniem chirurgicznym według Mohs’a szerokie wycięcie wiązało się z odsetkami nawrotów choroby na poziomie 13% zaś po chirurgii według Mohs’a nie stwierdzono nawrotów choroby w ciągu 5 lat [28].

Metylosulfonian imatynibu opracowano jako inhibitor kinazy ABL w celu leczenia przewlekłej białaczki szpikowej z dodatnim chromosomem Philadelphia. Zastosowanie imatynibu w DFSP jest ograniczone, ale daje bardzo zachęcające wyniki. W jednym z badań 10 chorych na miejscowo zaawansowany nowotwór lub z przerzutami DFSP wykazało zmienne odpowiedzi na leczenie imatynibem. Warto zauważyć związek wykazany u jednego chorego pomiedzy brakiem translokacji t(17,22) i brakiem odpowiedzi na imatynib [23]. Opublikowano dodatkowe doniesienia odnośnie skutecznego leczenia przypadków przerzutowych lub nieresekcyjnych DFSP. Kobieta z nawrotowym DFSP górnej części grzbietu i przerzutami do lewej pachy oraz płuc wykazała odpowiedź na leczenie po miesiącu terapii. Po 3 miesiącach doszło do znacznej regresji nowotworu i badanie tomografii komputerowej wykazało prawie całkowitą zniknięcie przerzutów do płuc [29]. Mężczyzna chory na DFSP uda i ze zmianami przerzutowymi do kręgosłupa był leczony za pomocą imatynibu przez 4 miesiące i wykazał zmniejszenie wielkości zmian o 75%, co umożliwiło resekcję chirurgiczną. Wycięty guz nie wykazywał cech nowotworu złośliwego, prezentując całkowitą odpowiedź histopatologiczną na leczenie [30]. Imatynib jest zarejestrowany do leczenia dorosłych chorych z nieresekcyjnymi, nawrotowymi lub przerzutowymi DFSP, którzy nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego.

W wielu badaniach oceniano zastosowanie radioterapii w leczeniu DFSP. Obecnie istnieje ograniczona ilość obiektywnych danych dla wsparcia jej rutynowego zastosowanie, jednakże w pojedynczych niewielkich grupach chorych opublikowano jej korzystne zastosowanie. W jednym badaniu 10 chorych na DFSP (jeden z tych przypadków to DFSP-FS) leczono za pomocą chirurgii i radioterapii pooperacyjnej. W momencie ostatniej obserwacji (21-185 miesięcy) dziewięciu chorych nie miało cech nawrotów choroby. U chorego na DFSP-FS doszło do nawrotu miejscowego choroby i ostatecznie zmarł on z powodu choroby [33]. W innych publikacjach stwierdzono, że DFSP jest wrażliwe na napromienianie i można rozważać uzupełniającą radioterapię u chorych, u których kolejna operacja może spowodować okaleczenie lub upośledzenie czynności [34,35].

Rokowanie

Generalnie rokowanie w DFSP jest znakomite. Odsetek całkowity przerzutów do narządów odległych wynosi jedynie 5%, zaś przerzutów regionalnych 1% 36]. Według danych historycznych odsetki nawrotów były większe w zakresie od 11% do 53% [9], ale wraz z wprowadzenie metody chirurgicznej Mohs’a zmniejszyły się one. Nawet przy nawrotowych DFSP operacja sposobem Mohs’a przynosi 98% odsetek wyleczeń [37]. Przerzuty są związane ze złym rokowaniem, a pojedynczy chorzy przeżywają dwa lata. Po wstępnych zachęcających wynikach leczenia z użyciem imatynibu można oczekiwać poprawy rokowania nawet w przypadkach zmian przerzutowych.