Tumore Maligno delle Guaine Nervose Periferiche (MPNST)
Introduzione
I tumori maligni delle guaine nervose periferiche (MPNSTs) sono sarcomi che originano dai nervi periferici o dalle cellule associate alle guaine nervose, come le cellule di Schwann, le cellule perineurali e i fibroblasti. Potendo originare da differenti tipi cellulari, l'aspetto globale può variare in maniera consistente da un caso all'altro. Ciò può rendere la diagnosi e la classificazione di questi tumori talvolta difficile. In generale un sarcoma che origina da un nervo periferico o da un neurofibroma, è considerato un MPNST. Il termine MPNST sostituisce una serie di definizioni precedenti come lo shwannoma maligno, il neurofibrosarcoma e il sarcoma neurogenico.38
Un sarcoma è definito come MPNST quando soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:
- Origina da un nervo periferico
- Origina da un preesistente tumore nervoso benigno delle guaine nervose (neurofibroma)
- All'esame istologico mostra i segni di differenziazione delle cellule di Schwann
Il Sistema Nervoso Periferico rappresenta la parte di sistema nervoso costituito dai nervi e dai neuroni che si trovano, o si estendono, al di fuori del Sistema Nervoso Centrale e si distribuiscono agli arti e ai vari organi.
Epidemiologia
Gli MPNSTs rappresentano circa il 5-10% di tutti i sarcomi dei tessuti molli. Possono insorgere spontaneamente o in associazione alla neurofibromatosi di tipo 1 (NF1).
La Neurofibromatosi di tipo 1, nota anche come "malattia di von Recklinghausen", è un disturbo autosomico dominante caratterizzato clinicamente da lesioni cutanee iperpigmentate (macchie a caffè-latte), tumori benigni cutanei e sottocutanei conosciuti come neurofibromi, caratteristiche lesioni ossee e malformazioni focali dell'iride. Si tratta del disordine genetico singolo più comune nell'uomo e comporta la produzione di una forma difettosa della proteina neurofibromina, che si pensa agisca come oncosoppressore. La neurofibromatosi di tipo 2 è caratterizzata da tumori dei nervi cranici, spinali, e lesioni dell'encefalo e midollo spinale. Le caratteristiche distintive della NF2 sono date da neurinomi bilaterali dell'acustico, vale a dire tumori che colpiscono i nervi dell'udito, con ipoacusia . Il prodotto del gene difettoso nella NF2 è una proteina conosciuta come merlina.
L'eziologia di questi tumori è sconosciuta ma è stata osservata un'alta incidenza in pazienti con una storia di esposizione a radiazioni.1,2,11,26 Circa il 50% degli MPNSTs insorge in pazienti affetti da NF1,9,22 dimostrando la tendenza ad insorgere da neurofibromi preesistenti. Valutazioni trasversali hanno dimostrato una prevalenza dell'1-2% dei MPNSTs fra individui con NF1,20 nonostante un recente studio abbia mostrato che questi pazienti hanno un rischio di circa il 10% di sviluppare un MPNST nel corso della loro vita.13
Lo sviluppo di neurofibromi plessiformi è stato correlato alla perdita del gene NF1 in modelli murini, mentre lo sviluppo di MPNST è stato collegato ad altri insulti genetici, come quelli che coinvolgono il gene p53 e p16.8,32,34 Invece, l'attività del gene NF1 non provoca l'insorgenza di MPNSTs in maniera indipendente ma può, di fatto, predisporre questi pazienti a tale evento.
In genere, gli MPNSTs si sviluppano, nell'età adulta, tipicamente tra i 20 e i 50 anni. Circa il 10-20% di questi tumori si verifica nelle prime 2 decadi di vita, 10 occasionalmente sono stati descritti casi in bambini fino a 11 mesi di età.12
Caratteristiche Cliniche
I MPNSTs usualmente si presentano come una massa palpabile in accrescimento. Il dolore può essere più o meno presente. Una crescita rapida si verifica più spesso in associazione a NF1, quale segnale di trasformazione maligna di neurofibroma. Le lesioni che originano dai nervi periferici si presentano con quadri diversi che possono includere dolore radicolare, parestesie e ipostenia. La maggior parte di questi tumori insorge in corrispondenza di grossi nervi come lo sciatico , il plesso brachiale e sacrale (vedi figure 1 e 2).
Si tratta usualmente di lesioni profonde che spesso coinvolgono le regioni prossimali degli arti superiori e inferiori così come il tronco. I neurofibromi del derma o le lesioni plessiformi piatte non vanno incontro a trasformazione maligna e pertanto non necessitano di stretto monitoraggio. Per contro le lesioni di grandi dimensioni associate ai grossi nervi e i neurofibromi plessiformi molto estesi possono evolvere in senso maligno e pertanto devono essere attentamente controllati.14 Raramente, in associazione alla NF1, possono insorgere MPNSTs multipli. La maggior parte di questi tumori vengono considerati sarcomi ad alto grado con la potenzialità di recidivare localmente e di dare metastasi.
L'importanza di fare riferimento ad un centro con esperienza nel trattamento dei sarcomi, in grado di offrire un approccio multidisciplinare non sarà mai abbastanza enfatizzato. Un centro specializzato valuterà tutte le informazioni riguardanti il paziente e formulerà un piano terapeutico nel contesto di una valutazione multidisciplinare. Rappresentanti di tutte le discipline coinvolte parteciperanno attivamente alla discussione. In questo modo è possibile un dialogo ottimale e un efficiente coordinamento delle cure.
Diagnostica per Immagini
La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) costituisce l'indagine radiologica di scelta. In una certa misura, gli MPNSTs condividono caratteristiche morfologiche di base con le loro controparti benigne come i neurofibromi e gli schwannomi. Questo include un aspetto fusiforme e un orientamento longitudinale, nella direzione del nervo. Tuttavia alcune differenze vanno sottolineate. Grandi dimensioni (>5 cm), invasione del grasso, aspetto eterogeneo, margini mal definiti ed edema circostante la lesione, sono maggiormente suggestivi di MPNSTs (vedi Figure 3, 4 e 5).16,30
Lo studio del torace costituisce una parte importante di qualsiasi valutazione iniziale di un sarcoma. Il polmone è la sede più frequente di metastasi da parte degli MPNSTs, seguito dalle ossa e dalla pleura. Per questo motivo, la TAC del torace costituisce l'indagine più indicata per determinare l'eventuale presenza di malattia a distanza. Allo stesso modo la scintigrafia scheletrica dovrebbe essere richiesta per identificare eventuali metastasi ossee.
La PET con FDG è un esame dinamico che valuta l'attività metabolica misurando l'utilizzo intracellulare di glucosio.18 Tale metodica si è dimostrata molto sensibile nell'identificare aree ad incrementata attività metabolica come quelle osservate nelle neoplasie maligne (Figura 6).
Mentre la PET con FDG è di utilità provata nell'identificare eventuali metastasi o recidive di malattia, 18 non è chiaro il suo valore nel differenziare i tumori maligni delle guaine nervose da quelli benigni.15,19,29 Più recentemente è stato suggerito che la PET con 18FDG possa avere un valore prognostico. In una revisione su 16 pazienti portatori di NF1 e affetti da MPNST, si è visto che i valori di SUV ("standardized uptake values") erano predittivi della sopravvivenza a lungo termine con un'accuratezza del 94%. L'analisi della sopravvivenza secondo Kaplan-Meier ha mostrato una sopravvivenza media di 13 mesi nei pazienti con SUV superiore a 3, a fronte di una sopravvivenza media di 52 mesi in pazienti con SUV inferiore a 3. 4 Con l'aumentare dell'esperienza nell'utilizzo della PET, potranno emergere maggiori chiarimenti sulle sue implicazioni diagnostiche e prognostiche.
Stadiazione
La stadiazione di un tumore ne descrive l'esatta estensione e caratteristiche, al contempo, permette la pianificazione del trattamento più appropriato. Offre, inoltre, informazioni prognostiche e permette di fare confronti nell'ambito di uno studio clinico. In generale, I sistemi di stadiazione hanno il compito di descrivere sia la presenza di eventuali metastasi che il rischio di svilupparne. Riguardo ai sarcomi dei tessuti molli, la stadiazione dipende dal grado istologico, dalle dimensioni tumorali, dalla profondità di sede e dalla presenza o meno di metastasi. Lo stadio di una neoplasia si basa sugli studi per immagine, che mostrano l'estensione locale e a distanza della malattia, e sul grado istologico, che descrive le caratteristiche delle cellule tumorali.
Sono stati descritti svariati sistemi di stadiazione dei sarcomi. Il più comunemente impiegato è quello dell' American Joint Committee on Cancer Staging System per i sarcomi dei tessuti molli (vedi tabella 1). Lo Stadio I descrive essenzialmente qualsiasi piccola lesione a basso grado, senza evidenza di metastasi a distanza. Lo Stadio II comprende piccoli tumori ad alto grado e lesioni più grandi ma superficiali, in assenza di metastasi. Lo Stadio III lesioni ad alto grado, di grandi dimensioni, situate nei piani profondi. Lo Stadio IV include qualsiasi lesione in presenza di metastasi a distanza. Uno dei limiti di questo sistema è quello di non tenere conto della sede anatomica del tumore. Questo elemento si è infatti dimostrato importante, soprattutto per ciò che riguarda il rischio di recidiva locale.33
La biopsia è parte integrante della stadiazione. Permette sia di identificare il tipo di tumore che di determinarne il grado di malignità. Queste informazioni permettono una adeguata pianificazione terapeutica e, incorporate nel processo di stadiazione, forniscono importanti indicazioni prognostiche.
La biopsia con ago sottile (FNA) è un metodo impiegato per ottenere singole cellule per una analisi citologica. Può essere effettuata con un ago molto sottile, più tollerato dal paziente e, spesso, è utile nello stabilire la presenza di cellule maligne. Tuttavia il materiale non è sufficiente per identificare l'intera architettura del tumore, per tale motivo non viene quasi mai utilizzata per porre una diagnosi iniziale. In caso di diagnosi accertata, come ad esempio dopo asportazione chirurgica di una neoplasia, la FNA può essere utilizzata con successo per valutare campioni di tessuto, sospetti per recidiva di malattia.
| Stadio | Dimensioni | Profondità | Grado | Metastasi |
|---|---|---|---|---|
| I | Qualsiasi | Qualsiasi | Basso | No |
| II | < 5cm (qualsiasi profondità) o > 5cm | Superficiale | Alto | No |
| III | > 5cm | Profondo | Alto | No |
| IV | Qualsiasi | Qualsiasi | Qualsiasi | Si |
Una seconda modalità di biopsia è quella effettuata con ago tranciante, che utilizza un grosso ago con mandrino per ottenere una quantità sufficiente di tessuto. Questo tipo di campione permette di individuare singole cellule, così come la loro organizzazione all'interno di una data parte della massa tumorale, informazione importante per formulare una diagnosi istopatologica. In molti centri oncologici universitari le agobiopsie vengono effettuate sotto guida TAC o guida ecografica (figura 7). Si tratta di una metodica che può essere effettuata in regime ambulatoriale e che permette di ottenere sufficiente tessuto con minimo sanguinamento e rischio di contaminazione o disseminazione delle cellule tumorali nei tessuti circostanti. Inoltre, evita spesso la necessità di una anestesia generale. In alcuni casi è richiesta una biopsia chirurgica a cielo aperto. Si può trattare di una biopsia incisionale, in cui viene rimossa una piccola porzione di un tumore di grosse dimensioni, o di una biopsia escissionale, in cui l'intera lesione viene rimossa. In generale, quando si sospetta un sarcoma, è raccomandabile una biopsia incisionale.
Errori, complicazioni, alterazioni dei risultati aumentano in maniera considerevole quando la biopsia viene effettuata in un centro non di riferimento, rispetto a centri con esperienza nel trattamento dei sarcomi.27 Tutto ciò sottolinea ulteriormente l'importanza di fare riferimento a strutture con esperienza in cui sia disponibile un gruppo multidisciplinare che si occupa di sarcomi.
L'agobiopsia è una procedura tipicamente ambulatoriale, vale a dire che il paziente non deve fermarsi in ospedale per la notte. Solitamente viene effettuata da un radiologo interventista sotto guida TAC o guida ecografica, per assicurare il corretto posizionamento dell'ago. Usualmente viene somministrata una anestesia locale o una leggera sedazione per minimizzare il disagio del paziente. Una volta ottenuto il campione, un patologo analizza al microscopio il frammento di tessuto asportato. L'analisi completa può richiedere da alcuni giorni a poche settimane nel caso in cui siano necessarie colorazioni particolari.
Istologia
L'aspetto generale degli MPNST è costituito da fascicoli densamente cellulati alternati a regioni di materiale mixoide. Questa disposizione a vortice di aree dense e mixoidi configurano un aspetto marmorizzato (Figura 8). Le cellule possono avere una forma allungata con margini irregolari, oppure possono essere arrotondate o fusiformi (Figura 9). Sono stati anche segnalati nuclei a palizzata, ma solo nel 10% dei casi e comunque focalmente. La malignità è suggerita da caratteristiche quali invasione dei tessuti circostanti o delle strutture vascolari, pleomorfismo nucleare, necrosi e attività mitotica.
Circa l'80-85% degli MPNSTs è costituito da tumori a cellule fusate con pattern fascicolato, con caratteristiche istologiche simili a quelle di un fibrosarcoma. Sono spesso tumori ad alto grado, dimostrando 4 o più mitosi per campo ad alto ingrandimento. Il rimanente 15% è composto da tumori che mostrano una differenziazione variabile e sono, pertanto, sottoclassificati in entità distinte. Un MPNST con differenziazione rabdomioblastica è caratterizzato da differenziazione sia nervosa che muscolare scheletrica. In questa categoria si trova il tumore maligno del tritone (triton tumor), che si riferisce specificamente a un MPNST che si sviluppa in associazione a un rabdomiosarcoma. Altri esempi di MPNSTs a diversa differenziazione includono lo schwannoma ghiandolare maligno, lo schwannoma maligno epiteliode e il MPNST epitelioide superficiale.38
La proteina S-100 è stata identificata approssimativamente nel 50-90% degli MPNSTs, tuttavia la fissazione è stata notata essere sia focale che limitata a poche cellule. Leu-7 e la proteina mielinica basica sono presenti in circa il 50 e 40% dei casi rispettivamente. In generale viene utilizzata una combinazione di antigeni per escludere altre lesioni a cellule fusate e confermare la diagnosi di MPNST.
Trattamento Chirurgico
Il trattamento di prima scelta è rappresentato dalla asportazione chirurgica. L'obiettivo dell'intervento è quello di ottenere la rimozione completa del tumore con margini negativi (ampi). Questo consente di raggiungere i migliori risultati in termini di recidiva locale e a distanza.
Radioterapia
La radioterapia è divenuta parte integrante del trattamento locale della maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli e può essere impiegata nella fase preoperatoria, intraoperatoria e postoperatoria negli MPNSTs. Assieme all'asportazione del tumore con margini ampi, la radioterapia consente un controllo locale e una sopravvivenza globale simili a quelli che si hanno con l'amputazione e il trattamento combinato spesso consente di attuare, con successo, interventi conservativi. Il trattamento radioterapico adiuvante dei sarcomi delle parti molli ha comportato una riduzione statisticamente significativa di recidive locali. Tuttavia non è stata osservata una significativa riduzione delle metastasi a distanza o un significativo miglioramento della sopravvivenza globale.35,40
La radioterapia esterna preoperatoria viene somministrata prima dell'intervento chirurgico. Questo approccio comporta alcuni potenziali vantaggi, inclusa l'accurata pianificazione della radioterapia e localizzazione del tumore, minori volumi di irradiazione e minori dosi di radiazioni richieste. La radioterapia preoperatoria offre, inoltre, il teorico vantaggio dell'effetto "potenziante" dell'ossigeno, secondo cui la radioterapia funziona meglio nei tessuti ben ossigenati. Infine la radioterapia induce una importante necrosi tumorale, riducendo il rischio di contaminazione e, in alcuni casi e rendendo tecnicamente più facili gli interventi di tipo conservativo. Il prezzo di questi benefici, tuttavia, è rappresentato da possibili ritardi nella guarigione della ferita chirurgica, nel ritardo dell'intervento e nella riduzione del tessuto da cui ottenere una diagnosi anatomopatologica.
La radioterapia postoperatoria è somministrata dopo l'intervento chirurgico. Questa scelta consente l'immediata asportazione chirurgica, minori complicazioni a livello della ferita e maggiore tessuto per formulare una diagnosi. Gli svantaggi, tuttavia, sono rappresentati da un volume da irradiare più ampio, dosi maggiori richieste e il rischio di contaminare la ferita e il letto chirurgico con cellule tumorali vitali. In alcuni casi un boost di radioterapia postoperatoria viene somministrata in caso di margini positivi.
Quando si può prevedere un margine marginale o microscopicamente positivo, può essere somministrata la radioterapia intraoperatoria, erogata direttamente in sala operatoria subito dopo la rimozione chirurgica del tumore. Allo stesso modo la radioterapia somministrata tramite cateteri (piccoli tubi di plastica) impiantati nel letto chirurgico al momento della escissione e caricati con materiale radioattivo nel periodo peri-operatorio, è un'altra opzione che può essere considerata nel caso di margini marginali o positivi. Questo tipo di irradiazione è indicata come brachiterapia. Entrambe le metodiche offrono un trattamento concentrato e focalizzato, con limitati danni ai tessuti circostanti, basse dosi totali e minimo o nullo ritardo di ulteriore trattamento dopo la chirurgia. Il limite è che queste modalità di terapia vengono impiegate prima di conoscere gli effettivi margini di resezione all'esame del pezzo operatorio. Infine, anche queste metodiche possono comportare problemi nella guarigione della ferita chirurgica.
Chemioterapia
La chemioterapia è indicata nel controllo sistemico della malattia, sia quando è troppo piccola per essere determinata, sia quando è troppo diffusa e le tecniche di controllo locale non sono sufficienti. La chemioterapia viene impiegata solo nei tumori ad alto grado, per i quali esiste un reale rischio di metastasi. Il vantaggio della chemioterapia deve essere ponderato rispetto agli effetti collaterali, alcuni dei quali possono essere irreversibili. Per questo motivo la decisione di somministrare un trattamento sistemico è in qualche modo valutata sul singolo paziente e la sua malattia.
La chemioterapia può essere somministrata sia preoperatoriamente che nel postoperatorio. I benefici della chemioterapia preoperatoria includono il trattamento immediato delle eventuali micrometastasi e la potenziale riduzione della massa tumorale in alcuni tumori chemiosensibili. Talvolta si è inoltre visto che può avere un'azione radio sensibilizzante, per cui alcuni protocolli sfruttano l'azione sinergica di radioterapia e chemioterapia. In questo modo può essere reso tecnicamente più facile l'intervento chirurgico conservativo. Infine si può valutare la risposta del tumore alla chemioterapia, dopo la resezione, consentendo di migliorare i protocolli di trattamento adiuvante.
Tipicamente la chemioterapia non viene somministrata in caso di lesioni di piccole dimensioni, vale a dire inferiori a 5-8 cm nel diametro massimo. Spesso viene evitata nei casi confinati alla cute o al sottocute. Patologie concomitanti significative o patologie cardiologiche spesso controindicano il trattamento chemioterapico. Da ultimo, la decisione di intraprendere una chemioterapia è talvolta presa, in caso di malattia in fase avanzata, a scopo palliativo.
In generale i pazienti candidati alla chemioterapia hanno un'età inferiore a 65 anni, con una buona funzionalità cardiaca e limitate comorbidità. Neoplasie di grosse dimensioni, profonde, ad alto grado e tumori metastatici o potenzialmente tali rappresentano i casi in cui la chemioterapia è tipicamente indicata.
Prognosi
La recidiva può essere rappresentata sia dalla ripresentazione locale della malattia sia dalla sua comparsa a distanza (metastasi). Storicamente la probabilità descritta di recidiva locale degli MPNSTs va dal 40 al 65%, la probabilità riportata di dare metastasi a distanza varia dal 40-68%.18,23,39 La sopravvivenza a 5 anni è del 16-52%. Una maggiore sopravvivenza è stata correlata con la completa rimozione chirurgica, piccole dimensioni (< 5 cm) e la presenza di una componente a basso grado.18,23 Uno studio recente ha mostrato una sopravvivenza globale dell'84% in pazienti trattati in un centro esperto nella cura dei sarcomi.7 Questo dato è stato attribuito alle migliori metodiche di diagnostica per immagini, in grado di fornire una diagnosi precoce, e a trattamenti più aggressivi che contemplano terapie adiuvanti e neoadiuvanti come la radioterapia e la chemioterapia. In questo studio i pazienti con malattia metastatica all'esordio avevano una prognosi peggiore (sopravvivenza 33%), come prevedibile.
Mentre in precedenza si pensava che i pazienti con NF1 presentassero una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con MPNSTs sporadici, 9, 31 studi più recenti non hanno confermato questa convinzione.7,23
Nel contesto dei tessuti molli in generale, è stato riconosciuto come il grado istologico comporti il maggior impatto sulla prognosi. Altri fattori prognostici importanti sono rappresentati da grandi dimensioni, localizzazione profonda, e margini chirurgici positivi. Vi sono evidenze che una prognosi peggiore possa correlarsi ad incremento dell'indice di proliferazione cellulare Ki-67, misurato mediante analisi immunoistochimica. Il Ki-67 è un antigene che può essere utilizzato per quantificare la frazione di cellule che vanno incontro a replicazione. Diversi studi hanno identificato il Ki-67 come un fattore prognostico indipendente, con uno lavoro che riporta un punteggio superiore a 20 come fattore prognostico avverso statisticamente significativo.17,25
L'efficacia della chemioterapia nell'ambito specifico degli MPNSTs è difficile da valutare. In grande misura ciò è dovuto al fatto che questi sarcomi sono relativamente rari. Inoltre, gli algoritmi di trattamento spesso variano a seconda dell'esperienza delle diverse istituzioni, delle preferenze dei medici, e le eventuali limitazioni legate alle caratteristiche dei pazienti o della malattia. In passato, studi sulla chemioterapia nei pazienti con MPNSTs in fase metastatica non hanno mostrato significativi vantaggi in termini di sopravvivenza. Più di recente, sono stati riportati limitati successi con trattamenti di chemioterapia adiuvante. Il gruppo cooperativo italo-tedesco sui sarcomi dei tessuti molli, ha riportato una risposta del 45% nelle popolazioni pediatriche, dato che includeva le risposte parziali e minime. Va sottolineato che il più alto indice di risposta (65%) è stato trovato nel gruppo dei pazienti trattati con Ifosfamide.5 Anche isolati case report hanno dimostrato limitati vantaggi.21,24,28
Prospettive Future
I tumori maligni delle guaine nervose periferiche sono tumori storicamente difficili da trattare. Questo è, in gran parte, il risultato della loro natura aggressiva; tuttavia, i limiti delle metodiche diagnostiche e terapeutiche giocano un ruolo altrettanto importante.
Allo stato attuale, i progressi nella diagnostica per immagini come la RMN e la PET hanno permesso la diagnosi e la caratterizzazione precoce di queste malattie. A loro volta, lo sviluppo delle diverse metodiche di immunoistochimica hanno permesso una diagnosi e classificazione più accurata. Le diverse esperienze di radioterapia e chemioterapia si sono ampliate in maniera considerevole e l'approccio multidisciplinare dei pazienti con sarcoma è andato delineandosi sempre meglio.
Avanzamenti ulteriori potranno derivare dalla migliore comprensione della genetica e dalla biologia molecolare dei sarcomi dei tessuti molli. Ad esempio, il profilo genetico degli MPNSTs ha recentemente suggerito che le forme correlate alla NF1 e quelle sporadiche siano, di fatto, entità distinte.37 Definire le caratteristiche biomolecolari potrà permettere test di screening più precisi, una diagnosi ancora più precoce, e forse fornire fattori prognostici più affidabili. Rilevanti risultati clinici potrebbero essere raggiunti con farmaci ingegnerizzati, specificamente programmati per promuovere o interferire con un particolare recettore o via patologica. Un esempio è rappresentato dall'Imatinib, un inibitore del recettore per le tirosinchinasi specifico per il recettore KIT che si è dimostrato attivo nei sarcomi stromali gastrointestinali, non responsivi al trattamento classico. E' auspicabile che simili armi terapeutiche possano essere sviluppate negli MPNSTs.
