Introduzione

I sarcomi dei tessuti molli sono tumori maligni non epiteliali, dei tessuti connettivi extrascheletrici comprendenti muscoli, grasso, tessuto fibroso, vasi e tessuto nervoso periferico. Costituiscono un gruppo di differenti neoplasie mesenchimali classificate, su base istologica, a seconda del tessuto maturo a cui rassomigliano o da cui si suppone possano derivare. Questi tumori sono rari. Con un’incidenza annuale di circa 2-3 casi per 100000 individui, rappresentano meno dell’1% di tutti i tumori maligni e sono responsabili del 2% di tutte le morti tumore-correlate, sebbene nei bambini i sarcomi dei tessuti molli rappresentino circa l’8% di tutte le neoplasie maligne.

Il sarcoma sinoviale (SS) è una delle più frequenti neoplasie maligne a carico dei tessuti molli, rappresentando circa l’8% di tutti i sarcomi extrascheletrici. Weiss riporta che il SS costituisce il sarcoma dei tessuti molli più frequente negli adolescenti e nei giovani adulti dopo il rabdomiosarcoma, rappresentando il 15-20% dei casi.¹ Il picco di incidenza si osserva nella terza decade di vita (con circa il 30% dei casi che si verifica in pazienti al di sotto dei 20 anni di età) e il sesso maschile è più colpito di quello femminile (rapporto M:F = 1.2:1). Un recente lavoro descrive le caratteristiche cliniche e la prognosi di 1268 casi (213 bambini e adolescenti, al disotto dei 18 anni, e 1055 adulti) registrati nel database del North-American Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) dal 1983 al 2005.²

Istopatologia e Biologia

Il SS è, dal punto di vista clinico, patologico e genetico, una entità distinta caratterizzata dalla traslocazione cromosomica specifica t(X; 18) (p11; q 11). Nell’ultima classificazione della WHO, il SS è annoverato fra le neoplasie a differenziazione incerta, mancando una precisa controparte di tessuto normale. ³ Sebbene tipico del tessuto connettivo, il SS è descritto anche a carico di altre sedi come il rene, il polmone e la pleura.

Il sarcoma sinoviale viene classificato su base morfologica in:

• SS bifasico
• SS monofasico
• SS monofasico epiteliale (eccezionale)
• SS poco differenziato

Il SS bifasico mostra sia cellule fusate che epiteliali in proporzioni variabili (Figura 1). Il monofasico mostra la sola componente a cellule fusate (Figura 2). Il SS monofasico ghiandolare epiteliale puro è una entità teorica e richiede studi genetici e biomolecolari per distinguere questa forma da un adenocarcinoma. Il SS scarsamente differenziato può mostrare uno dei tre seguenti quadri differenti: un pattern a grandi cellule/ epiteliode/ rabdoide, a piccole cellule e a grandi cellule fusate (figura 3).

Fra i differenti sistemi disponibili per assegnare il grado di malignità del tumore, il sistema francese FNCLCC (French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group) è quello più utilizzato nei sarcomi dei tessuti molli dell’adulto. ⁴ Si tratta di un punteggio in cui dalla somma di D (differenziazione; il sarcoma sinoviale è automaticamente “D3”), M (mitosi: meno di 10/10HPF; fra 10 e 19/10HPF; più di 19/10 HPF) e N (necrosi: assente; meno del 50%; superiore al 50%) si ottiene il grado 1, 2 o 3. Anche se nei protocolli terapeutici il SS è considerato, per definizione, un sarcoma ad alto grado, il grado FNCLCC costituisce il più attendibile fattore istologico predittivo per lo sviluppo di metastasi in questo tumore. Meno di 10 mitosi /10HPF, l’assenza di necrosi, l’assenza di aree scarsamente differenziate, l’età pediatrica, un diametro  inferiore a 5 cm e tumori localizzati completamente rimossi, comportano una prognosi migliore.⁵

Caratteristiche Cliniche e Diagnosi

Il SS può insorgere in qualsiasi distretto corporeo e si presenta generalmente come una massa in graduale espansione. La presentazione clinica più comune è quella di una tumefazione dei tessuti molli delle estremità inferiori, a lenta crescita, specialmente attorno al ginocchio e alla caviglia. Il tumore si localizza spesso in prossimità delle articolazioni, delle strutture tendinee o delle borse. Il distretto testa-collo, la parete addominale, il retroperitoneo, il mediastino, la pleura, i polmoni e altri organi costituiscono sedi meno comuni.

I sintomi correlati a queste localizzazioni possono essere i più vari, sebbene quella di una massa non dolente rimane la presentazione più frequente. Difficoltà nella deglutizione o nel respiro o alterazioni della voce, per esempio, possono essere associate al SS della regione della testa-collo. Il dolore può essere legato al coinvolgimento di strutture nervose. Poiché il tumore cresce lentamente, i sintomi possono essere presenti per un lungo periodo di tempo prima si essere scoperto. Tutto ciò può comportare un ritardo nella diagnosi.

Trattandosi di un sarcoma ad alto grado, il SS è caratterizzato da invasività locale e propensione a dare metastasi a distanza. Al momento della diagnosi, meno del 10% dei casi si presenta metastatico (in genere la sede più colpita è il polmone), ma una diffusione metastatica può verificarsi successivamente nel 25-50% dei casi.

Trattandosi di un sarcoma ad alto grado, il SS è caratterizzato da invasività locale e propensione a dare metastasi a distanza. Al momento della diagnosi, meno del 10% dei casi si presenta metastatico (in genere la sede più colpita è il polmone), ma una diffusione metastatica può verificarsi successivamente nel 25-50% dei casi.

Per determinare l’effettiva estensione della malattia, localmente e a distanza, al momento della diagnosi è necessaria una stadiazione completa. Le indagini radiologiche sono fondamentali per definire le dimensioni e l’estensione locale. Le tecniche ad ultrasuoni rappresentano spesso il primo strumento di misurazione. La tomografia assiale computerizzata (TAC) o la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) della sede del tumore primitivo sono obbligatorie per definire l’estensione locale prima di qualsiasi trattamento. La RMN delle estremità è usualmente considerata superiore nello studio dei tessuti molli (figura 4).

Dopo un’accurata descrizione della estensione locale del tumore, è necessario definirne il sottotipo istologico. La biopsia della lesione ha lo scopo di formulare l’esatta diagnosi, ma anche quello di fornire materiale sufficiente per gli studi immunoistochimici, citogenetici, biologici, e per la revisione centralizzata in caso di pazienti da includere in studi clinici multicentrici.

In presenza di una massa di grandi dimensioni localizzata nei tessuti molli profondi, la biopsia dovrebbe costituire la procedura chirurgica iniziale al fine di evitare un intervento inadeguato. Una biopsia a cielo aperto (biopsia incisionale) o un’agobiopsia (con ago tranciante, eco- o TAC-guidata) è preferita alla biopsia con ago aspirato, tecnica in grado di stabilire la presenza di cellule maligne ma che raramente permette di identificare il tipo istologico o di fornire materiale per studi aggiuntivi. In ogni caso la biopsia iniziale dovrebbe essere accuratamente pianificata da un chirurgo esperto, il quale tenga conto dell’eventuale intervento chirurgico definitivo che dovrà includere cicatrice e tramite bioptico. Ad esempio nei SS delle estremità, l’incisione dovrebbe essere longitudinale e non attraversare multipli compartimenti; un’emostasi accurata dovrebbe minimizzare il rischio di ematomi e la eventuale necessità di drenaggio. In tutti i casi, il tessuto dovrebbe essere inviato fresco al laboratorio di anatomia patologica. Quando questo non è possibile, dovrebbe essere utilizzato un fissativo a base di formalina.

Stadiazione

Dopo la valutazione radiologica dell’estensione locale del tumore e l’esame bioptico, il percorso diagnostico è completato dagli esami di stadiazione, al fine di rilevare eventuali metastasi regionali o a distanza. La TAC del torace, la scintigrafia ossea e l’ecografia dell’addome vengono richieste per identificare eventuali metastasi polmonari, ossee e addominali, rispettivamente. Inoltre, è importante porre attenzione ai linfonodi regionali della sede tumorale. La tomografia ad emissione di positroni (PET) non è ancora considerata una metodica standard nella stadiazione dei SS.

Uno studio recente del gruppo pediatrico europeo su 258 pazienti con meno di 21 anni, ha valutato l’effettiva necessità delle diverse procedure diagnostiche in tutti i pazienti. ⁸ L’analisi ha mostrato che metastasi a distanza erano presenti nel 5,8% dei casi, per l’86% localizzate al polmone. La presenza di metastasi non era correlata al sesso, all’età dei pazienti, al grado o alla sede del tumore, ma era influenzata dallo stato del tumore primitivo (T), in particolare dalle dimensioni tumorali: il rischio di metastasi era 32 volte maggiore in caso di dimensioni superiori a 5 cm, rispetto ai tumori più piccoli. Queste osservazioni suggerirebbero l’utilizzo delle dimensioni tumorali come variabile in grado di identificare pazienti a maggiore rischio di sviluppare metastasi, e quindi meritevoli di indagini radiologiche più approfondite, e pazienti a rischio minore nei quali l’esposizione a radiazioni ionizzanti, potenzialmente cancerogene, potrebbe essere evitata, nella stadi azione così come nel follow up. In accordo con questi risultati la TAC del torace potrebbe essere omessa nei pazienti con tumori più piccoli di 5 cm e, dato il rischio veramente basso di metastasi ossee, la scintigrafia ossea potrebbe essere raccomandata solo in presenza di metastasi polmonari o sintomi sospetti di lesioni ossee.

Una strategia terapeutica basata sul rischio di recidiva, si fonda sullo stadio iniziale della malattia e sullo stato clinico post-chirurgico. Gli oncologi pediatri usualmente stadiano i SS secondo la classificazione TNM, basta sulla invasione locale (T1 e T2) e sulle dimensioni del tumore (A o B, più o meno di 5 cm); l’assenza o la presenza di metastasi ai linfonodi regionali o di metastasi a distanza: N0 e N1, M0 e M1, rispettivamente.⁹ Il sistema di classificazione post chirurgia dell’Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) si basa, invece, sul grado di resezione chirurgica ¹⁰:

• Gruppo I – tumore completamente escisso con margini microscopici negativi
• Gruppo II – resezione macroscopica del tumore con malattia microscopica residua e/o diffusione ai linfonodi regionali
• Gruppo III – residuo macroscopico di malattia dopo resezione incompleta o biopsia
• Gruppo IV – metastasi all'esordio

Gli oncologi dell’adulto spesso utilizzano il sistema dell’ American Joint Committee on Cancer Staging, il quale include il grado istologico (che si considera alto in tutti i pazienti con SS) in aggiunta alle dimensioni e alla profondità del tumore (la maggior parte dei SS sono localizzati nei tessuti profondi).

Un recente studio della Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica- Soft tissue Committee (AIEOP-STSC) su 115 pazienti pediatrici con SS, ha evidenziato il valore prognostico delle sede del tumore primitivo: l’esito dei pazienti con SS assiali (es. testa-collo, tronco, polmone-pleura, retroperitoneo) era peggiore rispetto ai pazienti con tumori degli arti (sopravvivenza a 5 anni rispettivamente del 55% e 84%), soprattutto per il mancato controllo locale.¹¹ Questo studio suggerisce che la sede del tumore dovrebbe essere presa in considerazione quando si definisce una startegia terapeutica del SS basta sul rischio di recidiva.

Il protocollo in corso dell’European pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG) stratifica i pazienti sulla base dello stadio chirurgico (IRS), delle dimensioni e della sede del tumore.

Prognosi

La prognosi dei pazienti con SS si correla alla operabilità, alle dimensioni del tumore e all’invasività locale. I pazienti con tumori di piccole dimensioni, completamente rimuovibili, hanno una prognosi eccellente. Il rischio di sviluppare metastasi a distanza è più elevato per le lesioni superiori a 5 cm. Analisi di casistiche pediatriche ^11-16 hanno riportato dati di sopravvivenza superiori all’ 80% per i gruppi IRS I-II, ma la sopravvivenza scendeva al 60-70% per i tumori maggiori di 5 cm. Nei pazienti con malattia non resecabile alla diagnosi (IRS III) è stata riportata una sopravvivenza fra il 50 e il 70%¹⁷ (chiaramente la sopravvivenza risulta inferiore nei casi localizzati al distretto testa-collo, al polmone e mediastino, all’addome). La prognosi è particolarmente sfavorevole per i pazienti con metastasi a distanza all’esordio ² e per i pazienti che ricadono. Una recente analisi del gruppo pediatrico italiano su 44 pazienti ricaduti (da una serie di 118 pazienti) ha riportato una sopravvivenza del 29,7% e del 21% rispettivamente a 5 e 10 anni dalla ricaduta. Le variabili in grado di influenzare la prognosi erano date dal tempo alla ricaduta, dal tipo di recidiva (le ricadute tardive e le recidive locali si correlavano a una migliore sopravvivenza) e dalla possibilità di una seconda remissione, legata alla fattibilità di una chirurgia curativa. Queste evidenze permettono di individuare una possibile stratificazione di pazienti in base al rischio e di permettere una migliore pianificazione del trattamento alla ricaduta. Quando possibile, andrebbe raccomandato un approccio chirurgico aggressivo, mentre trattamenti sperimentali andrebbero riservati ai pazienti con poche possibilità di guarigione.¹⁸

Trattamento

Il trattamento ottimale del SS deve ancora essere completamente stabilito. Come in altri sarcomi dei tessuti molli, il trattamento standard per le forme localizzate è rappresentato dalla chirurgia, mentre la radioterapia ha il compito di migliorare il controllo locale dopo resezioni intracompartimentali. Il ruolo della chemioterapia non è ancora chiaro e la rarità di questi tumori limita l’arruolamento di un numero di pazienti adeguato per uno studio randomizzato. Allo stato attuale si può comunque affermare che il trattamento chirurgico seguito o meno da una radioterapia adiuvante e/o da una chemioterapia con adriamicina e ifosfamide, rappresenta la strategia terapeutica di riferimento.

Chirurgia

La chirurgia rappresenta il cardine del trattamento del SS. Il suo intento è quello di ottenere margini di resezione adeguati con minime o assenti sequele a lungo termine e dovrebbe essere attuata solo nel caso in cui la resezione completa e conservativa (non mutilante) venga considerata possibile. In caso contrario, dopo la biopsia, la chemioterapia e/o la radioterapia dovrebbero essere prese in considerazione per ridurre il tumore e facilitare la successiva chirurgia. Ottenere “margini adeguati” è di cruciale importanza e dipende strettamente dal tipo di tessuto sano che circonda il tumore. Applicare una definizione metrica della “distanza di sicurezza” fra tumore e margine di resezione è piuttosto difficile. ¹⁹ La Consensus Conference sui sarcomi dei tessuti molli dell’adulto, tenutasi a Milano nel 2004, ha suggerito una definizione secondo la quale margini adeguati sono quelli con più di 1 cm di tessuto sano attorno al tumore, in tutte le direzioni, quando il tessuto è costituito da muscolo e più di 1 mm di tessuto sano quando si tratta di periostio, tonache vascolari, epinervio o fascia muscolare. Margini chirurgici inadeguati influiscono negativamente sul controllo locale di malattia, conseguentemente sulla sopravvivenza globale, sebbene alcuni studi non abbiano trovato una stretta correlazione fra qualità della chirurgia e prognosi definitiva. In ogni caso, una chirurgia adeguata implica una resezione R0, in grado di far rientrare i pazienti nel gruppo I dell’IRS. Ciò implica una resezione compartimentale (asportazione in blocco del tumore e dell’intero compartimento anatomico che lo contiene) e una escissione ampia (escissione in blocco del tumore con la sua pseudocapsula, in cui la sezione cade nei tessuti sani, al di fuori della zona reattiva peritumorale, ma nell’ambito del compartimento muscolare).

Chemioterapia

Riguardo al ruolo della chemioterapia, è alquanto sorprendente come, negli anni, siano stati sviluppati protocolli di trattamento completamente differenti per i pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Dato l’indice di risposta alla chemioterapia dei SS piuttosto alto riportato nelle casistiche pediatriche, gli oncologi pediatri considerano il SS sinoviale un tumore simile al rabdomiosarcoma, e quindi chemiosensibile. Pertanto, i pazienti pediatrici ricevono un trattamento chemioterapico adiuvante indipendentemente dallo stadio iniziale e anche dopo la completa asportazione di lesioni di piccole dimensioni. ^11-15,20-21 Nei pazienti adulti, invece, la chemioterapia adiuvante è stata utilizzata quasi esclusivamente all’interno di protocolli di studio che includevano tutti i sarcomi dei tessuti molli, in assenza di un braccio di controllo. ^22-27

Solo di recente gli oncologi degli adulti hanno riconosciuto un possibile ruolo della chemioterapia adiuvante per i casi ad alto rischio come, ad esempio, i tumori di grandi dimensioni.²⁶ Mentre alcuni studi sul SS dell’adulto non hanno mostrato alcun vantaggio, in termini di sopravvivenza, della chemioterapia adiuvante e hanno stabilito che la chemioterapia non dovrebbe essere somministrata al di fuori di studi clinici ^24,27-29, altri autori hanno suggerito che il SS è più chemiosensibile di altri sarcomi dei tessuti molli dell’ adulto e la chemioterapia adiuvante/neoadiuvante comporterebbe un vantaggio di sopravvivenza, specialmente quando i pazienti vengono selezionati sulla base dei diversi fattori di rischio. ^30-32

Rimane ancora da chiarire se e in che misura il differente approccio storicamente utilizzato dagli oncologi nel trattamento del SS, nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti abbia determinato differenze nei risultati. Nell’ampia casistica del SEER, la sopravvivenza tumore-correlata a 5 anni era dell’83% nei bambini e negli adolescenti e del 62% negli adulti (p< .001).² Tuttavia questa differenza potrebbe essere da riferire a variabili biologiche e alla diversa incidenza dei fattori prognostici, d’altra parte i dati di sopravvivenza degli adulti nelle casistiche più recentemente pubblicate da istituzioni di riferimento o da gruppi cooperativi non differiscono sostanzialmente da quanto riportato da gruppi pediatrici, anche se la chemioterapia veniva utilizzata in una percentuale più bassa dei casi.

Deve ancora essere dimostrato se la prognosi peggiore dei pazienti adulti con sarcoma sinoviale riportata nelle analisi epidemiologiche sia da correlare a diverse modalità di accesso alle cure, (gli adulti con malattie neoplastiche hanno in genere minori possibilità di venire arruolati nell’ambito di studi clinici e, più in generale, di venire trattati in centri di riferimento rispetto ai bambini). ^33,34

Per quanto riguarda i pazienti pediatrici, una analisi multivariata retrospettiva multicentrica coordinata dal M.D. Anderson Cancer Center, che includeva i risultati aggiornati di casistiche pediatriche precedentemente pubblicate, ha esaminato la storia clinica e le strategie terapeutiche nei bambini e negli adolescenti con SS. ¹⁵ La sopravvivenza locale (OS) dei 219 pazienti esaminati era dell’80% a 5 anni, più alta di quella riportata nelle casistiche degli adulti. Così come la percentuale di risposta alla chemioterapia riportata era del 60%, più elevata rispetto a quella usualmente ottenuta nei sarcomi dell’adulto. Tuttavia questa analisi ha suggerito che la chemioterapia adiuvante non influenzava la sopravvivenza dei pazienti nel gruppo IRS I-II. La sopravvivenza libera da eventi (EFS) era dell’84% per i 37 pazienti non chemiotrattati e del 78% nei 122 pazienti trattati con chemioterapia adiuvante. ¹⁵

Uno studio dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano su 271 pazienti ha confrontato le caratteristiche cliniche, le modalità di trattamento e la sopravvivenza di pazienti affetti da SS di età differenti. ³⁵ Non sono state osservate sostanziali differenze nella presentazione clinica, eccetto una tendenza a raggiungere maggiori dimensioni delle lesioni dei pazienti più anziani, suggerendo che non esistono differenze biologiche rilevanti correlate all’età. Tuttavia quando si considerava un paziente sottoposto a resezione macroscopica della malattia, venivano osservate significative differenze nell’utilizzo della chemioterapia con una forte correlazione fra percentuali di sopravvivenza, età del paziente e trattamento chemioterapico. La sopravvivenza libera da metastasi (MFS) era del 60% nei pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia e del 48% nei pazienti non sottoposti al trattamento sistemico. Similmente, la MFS scendeva dal 69% al 53% fino al 43% per le fasce di età 0-16 anni (chemioterapia nel 78% dei casi), 17-30 anni (chemioterapia nel 21% dei pazienti), >30 anni (chemioterapia nel 15%), rispettivamente; vedi figura 5. ³⁵ Ovviamente questa analisi retrospettiva non può essere presa come una dimostrazione definitiva dell’efficacia della chemioterapia adiuvante nel SS, tuttavia ne suggerisce un possibile ruolo.

Risposta alla Chemioterapia

Dal punto di vista biologico, il sarcoma sinoviale probabilmente si posiziona fra i sarcomi dei tessuti molli dell’adulto più tipici e i tumori pediatrici a piccole cellule rotonde come il rabdomiosarcoma o il sarcoma di Ewing. La percentuale di risposta alla chemioterapia del sarcoma sinoviale è, infatti,attorno al 60%, nei sarcomi dei tessuti molli dell’adulto è di circa il 40% e nel rabdomiosarcoma si osserva una risposta dell’80%..

Se può essere vero che riscontri clinici sfavorevoli possono colpire maggiormente gli adulti rispetto ai bambini (e l’età probabilmente può essere considerata essa stessa un fattore prognostico nei sarcomi dei tessuti molli) una biologia completamente diversa fra adulti e bambini è quantomeno inverosimile. Quindi non c’è motivo di trattare lo stesso tumore, nello stesso stadio, in maniera diversa a seconda dell’età del paziente.

Un’analisi ulteriore proviene dal gruppo cooperativo italo-tedesco sui sarcomi dei tessuti molli pediatrici, che ha valutato i dati retrospettivi di 150 pazienti sottoposti ad asportazione del tumore.¹⁶ Sebbene questo studio non sia stato in grado di fare luce sul ruolo della chemioterapia adiuvante poiché quasi tutti i pazienti, eccetto pochissimi, avevano ricevuto il trattamento chemioterapico,ha, tuttavia, identificato un gruppo di pazienti a rischio molto basso di sviluppare metastasi: fra i 48 pazienti nel gruppo IRS I, con tumori inferiori a 5 cm, sono state osservate quattro recidive locali e nessuna metastasi a distanza. Per questo gruppo di pazienti l’indicazione al trattamento chemioterapico adiuvante, previsto nei precedenti studi pediatrici europei, potrebbe essere considerata un trattamento eccessivo.

I dati discussi sopra sono stati presi in considerazione nello sviluppo del recente protocollo dell’European pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG), il primo protocollo europeo rivolto specificamente ai sarcomi dei tessuti molli “non-rabdomiosarcoma”. Si tratta di un protocollo che recluterà pazienti in tutta Europa. Il razionale è influenzato dalle precedenti esperienze in campo pediatrico ma ha preso ispirazione dall’esperienza nei pazienti adulti e si muove verso un trattamento in parte simile a quello adottato nell’oncologia dell’adulto³⁶: un regime di chemioterapia con ifosfamide e adriamicina è attualmente considerato lo standard e l’indicazione al trattamento viene posta stratificando i pazienti sulla base dei fattori di rischio presenti (dimensioni e sede del tumore, stadio chirurgico), Fig 6. ³⁷ Nei pazienti a basso rischio (tumori inferiori a 5 cm, completamente resecati) la chemioterapia non viene somministrata.¹⁶

Radioterapia

La Radioterapia gioca un ruolo fondamentale nel controllo locale dei sarcomi dei tessuti molli. Nei pazienti adulti la radioterapia è usualmente raccomandata dopo resezione incompleta, ma anche in caso di escissione ampia, specie in caso di tumori di grandi dimensioni. Ovviamente l’indicazione alla radioterapia è maggiormente limitata nei bambini e negli adolescenti, rispetto agli adulti, dato il rischio più elevato di importanti sequele a lungo termine.

Il lavoro dell’INT di Milano citato sopra ha riportato solo una tendenza favorevole per l’aggiunta della radioterapia nei pazienti inizialmente sottoposti a resezione completa: nel gruppo IRS I, la sopravvivenza libera da recidiva (LRFS) era del 78% nei pazienti trattati e del 67% in quelli non trattati con radioterapia postoperatoria. Un evidente beneficio è stato osservato nei pazienti sottoposti a resezione marginale: nel gruppo IRS II la LRFS era del 57% quando la radioterapia veniva somministrata e del 7% nei pazienti non trattati.³⁵ In accordo con il protocollo dell’EpSSG, la sola chirurgia potrebbe essere considerata sufficiente nei pazienti del gruppo I (sebbene sia ancora una questione aperta se irradiare o meno tumori >5 cm), mentre la radioterapia postoperatoria è indicata in tutti i pazienti del gruppo IRS II.³⁷

Il trattamento locale è più complicato in quei pazienti in cui il tumore sia considerato non resecabile al momento della diagnosi e che ricevono, pertanto, un trattamento chemioterapico iniziale. In questi casi rimandare la chirurgia rappresenta il trattamento di scelta e ogni sforzo dovrebbe essere fatto per rendere il tumore completamente resecabile. Tuttavia l’indicazione alla radioterapia, nel caso in cui la completa asportazione del tumore debba essere dilazionata, rimane una questione ancora aperta. La radioterapia preoperatoria sembra presentare alcuni vantaggi rispetto a quella postoperatoria: la radioterapia postoperatoria comporta un minor rischio di complicazioni, tuttavia la radioterapia preoperatoria può incrementare la possibilità di ottenere margini chirurgici liberi, può ridurre il rischio di contaminazione intraoperatoria e permette spesso l’utilizzo di campi meno estesi e dosi minori. Crediamo che la scelta del trattamento locale dovrebbe essere discussa in ambito multidisciplinare e la decisione dovrebbe essere personalizzata. Sarebbe auspicabile che venissero presi in considerazione diversi fattori come la sede anatomica, le dimensioni del tumore e l’età del paziente, al fine di fornire a tutti il “miglior trattamento locale possibile”.

Prospettive Future

Così come per altri sarcomi dei tessuti molli, ci aspettiamo che, nei prossimi anni, le nostre conoscenze sul SS possano migliorare, soprattutto nella prospettiva di poter disporre di nuovi approcci terapeutici. La traslocazione cromosomica specifica e le relative proteine di fusione che si vengono a creare nel SS³⁸ così come le proteine iperespresse dalle cellule tumorali (recettore per il fattore di crescita epidermico EGFR, HER-2/neu, Bcl-2)^39,40 potrebbero diventare i bersagli di nuovi agenti molecolari specificamente progettati per modificare la biologia tumorale. ⁴¹ Studi clinici con agenti terapeutici berasglio-specifici sono tuttora in corso. Studi clinici stanno valutando il ruolo di nuovi farmaci come la trabectedina, gli inibitori “muti-target” delle tirosin-kinasi e un anticorpo monoclonale anti-FZD10 (un recettore di membrana attivo nel pathway Wnt), o di una immunoterapia con linfociti infiltranti il tumore diretti contro l’antigene NY-ESO-1 (espresso nell’80% dei sarcomi sinoviali). ^42-45  Similmente sono necessarie ulteriori indagini per studiare il ruolo della terapia dell’oligonucleotide antisenso Bcl-2, dato che la maggior parte dei SS iperesprime la proteina anti-apoptotica Bcl-2, la quale si correla con la crescita tumorale, la resistenza ai chemioterapici e l’esito sfavorevole in varie neoplasie maligne. ⁶

Lo sviluppo di protocolli sperimentali cooperativi, che coinvolgano sia pazienti pediatrici che pazienti adulti affetti da SS, potrebbe essere la giusta strategia per incrementare le ricerche biologiche e ottenere, in una malattia rara come il SS, un arruolamento abbastanza ampio per disegnare studi clinici adeguati.