Introduzione

I sarcomi dei tessuti molli sono tumori maligni non epiteliali, dei tessuti extrascheletrici del corpo che includono il muscolo, il tessuto adiposo, il tessuto fibroso, i vasi ed il sistema nervoso periferico. Essi formano un gruppo vario di tumori maligni mesenchimali, classificati su base istologica secondo il tessuto adulto a cui assomigliano. Questi tumori sono rari. Con una incidenza annuale di circa 2-3/100.000, rappresentano meno dell’1% di tutti i tumori maligni ed il 2% di tutte le morti correlate a cancro, anche se in età pediatrica rappresentano circa l’8% di tutti i tumori maligni.

Il sarcoma sinoviale (SS) rappresenta uno dei più frequenti tumori maligni dei tessuti molli, costituendo circa l’8% di tutti i sarcomi dei tessuti molli. Weiss riporta che il SS è il più frequente sarcoma dei tessuti molli ‘non-rabdomiosarcoma’ negli adolescenti e giovani adulti, rappresentando il 15-20% dei casi. (Weiss 2001). Il picco di incidenza è la terza decade (circa il 30% dei casi è in pazienti con meno di 20 anni), ed i maschi sono colpiti più spesso delle femmine (rapporto maschi/femmine circa 1,2:1). Nonostante il suo nome, il SS non ha origine dalla sinovia. Come per la maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli, la patogenesi del SS è ancora sconosciuta e non esistono fattori di rischio ben definiti. Di conseguenza non possono essere presi in considerazione e non possono essere raccomandati programmi di screening.

Patologia e Biologia

Il SS è clinicamente, morfologicamente geneticamente un sarcoma ben definito, caratterizzato dalla traslocazione cromosomica specifica t(X;18) (p11;q11). Nell’ultima edizione della ‘WHO Classification of Soft Tissue and Bone Tumours’ il SS è classificato tra i tumori maligni ad incerta differenziazione, senza una precisa controparte in un tessuto normale (WHO 2002). Anche se tipico dei tessuti molli, il SS è descritto anche in altre sedi, come rene, polmone, pleura.

I SS sono classificati sulla base della loro morfologia come:

• SS bifasico
• SS monofasico (a cellule fusate)
• SS monofasico epiteliale (eccezionale)
• SS poco differenziato

Il SS bifasico mostra cellule fusate ed epiteliali in varie proporzioni (Figura 1).

Il SS monofasico mostra solo la componente a cellule fusate. (Figura 2). Il SS monofasico puro ghiandolare è un’entità teorica e richiede analisi genetico-molecolari per distinguerlo da un adenocarcinoma.

Il SS poco differenziato SS mostra uno di questi 3 tipi morfologici: tipo a cellule grandi/epitelioidi/rabdoidi, tipo a piccole cellule, e tipo a cellule fusate ad alto grado (Figura 3).

Fra i differenti sistemi di grading disponibili, il sistema francese FNCLCC (French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group) è quello usato più spesso per i sarcomi dei tessuti molli di tipo adulto (Guillou 1997). E’ un sistema a punteggio in cui la somma di D (differenziazione; ‘D3’ per definizione nel SS), M (mitosi: meno di 10/10HPF; fra 10 e 19/10HPF; più di 19/HPF) e N (necrosi: assente; meno del 50%; più del 50%) definisce il grado 1, 2 o 3. Anche se nei protocolli terapeutici il SS è considerato fra i sarcomi ad alto rischio per definizione, il grado FNCLCC è riportato come il fattore istologico più predittivo di metastasi nel SS. Meno di 10 mitosi/10HPF, assenza di necrosi, assenza di aree poco differenziate, età pediatrica, diametro inferiore a 5 cm., e tumore localizzato asportato completamente conferiscono una prognosi migliore (Guillou 2004).

Caratteristiche Cliniche e Diagnosi

Il SS può insorgere ubiquitariamente, in ogni parte del corpo, in genere come massa di dimensioni progressivamente ingravescenti. La presentazione clinica più comune è quella di una tumefazione a lenta crescita a carico delle parti molli degli arti inferiori, in particolare a livello del ginocchio. Il tumore è spesso localizzato vicino a tendini e articolazioni. La regione testa-collo, la parete addominale, il retroperitoneo, il mediastino, la pleura, il polmone e altri organi possono essere localizzazioni meno frequenti. Vari sintomi possono essere correlati a queste localizzazioni, ma quello di una massa non associata a dolore resta il sintomo più tipico. Difficoltà respiratorie o alterazioni della voce possono essere correlate a SS della regione testa-collo. Il dolore può essere correlato al coinvolgimento di strutture nervose. In relazione alla possibile lenta crescita, i sintomi possono essere presenti per lungo tempo prima della diagnosi. La diagnosi può spesso essere ritardata.

Essendo un tumore ad alto grado di malignità, SS è caratterizzato da invasività locale e da propensione a sviluppare metastasi. Al momento della diagnosi, metastasi sono presenti in circa il 10% dei casi, in genere al polmone, ma la diffusione metastatica può svilupparsi successivamente nel 25-50% dei casi.

Al fine di definire l’estensione locale (dimensioni e invasività) e a distanza della malattia, è necessario effettuare esami di stadiazione: l’ecografia è spesso il primo esame effettuato. La TAC (tomografia assiale computerizzata) o la RM (risonanza magnetica) sono mandatorie per valutare l’estensione locale del tumore, prima di ogni trattamento. La RM va considerata superiore alla TAC in particolare per i tumori degli arti, per definire l’estensione nei tessuti molli. (Figura 4).

Dopo la valutazione locale dell’estensione del tumore, è necessaria la valutazione istopatologica per definire la diagnosi istologica. La biopsia iniziale ha lo scopo di definire la diagnosi, ma dovrebbe anche procurare sufficiente materiale per l’immunoistochimica, la citogenetica, gli studi biologici e la revisione patologica centralizzata per i pazienti che vengono inseriti in protocolli clinici multicentrici.

Nel caso di una tumefazione profonda e di relativamente grandi dimensioni delle parti molli, la biopsia deve sempre costituire l’iniziale procedura chirurgica, per evitare inadeguati approcci chirurgici maggiori. La biopsia aperta( biopsia incisionale) o la biopsia con tru-cut, sotto guida ecografica, sono da preferire all’agoaspirato con ago sottile, che può evidenziare la presenza di celluale maligne ma raramente identifica il tipo tumorale o permette di avere tessuto per ulteriori studi. In ogni caso, la biopsia iniziale deve essere accuratamente pianificata da un chirurgo con adeguata esperienza, avendo in mente la futura possibile chirurgia definitiva, che dovrà includere ad esempio il tramite bioptico e la cicatrice. Ad esempio, in un SS degli arti, l’incisione deve essere longitudinale all’asse maggiore dell’arto e deve evitare di attraversare multipli compartimenti; accurate emostasi deve ridurre al minimo il rischio di ematoma post-chirurgico e la necessità di drenaggi. In ogni caso, il tessuto deve essere mandato fresco al laboratorio. Quando ciò non fosse possibile, occorre usare un fissativa a base di formalina.

Stadiazione

Dopo la valutazione radiologica del tumore primitive e la biopsia, è necessario completare la stadiazione con ulteriori esami che mirano a identificare le possibili metastasi linfonodali regionali e a distanza a polmone, ossa e sedi addominali: TAC del torace, scintigrafia ossea con tecnezio e ecografia addominale. La PET, la tomografia a emissione di positroni, non è ancora un esame standard per SS.

La strategia terapeutica adattata al rischio è basata sulla stadiazione pre-trattamento e su quella post-chirurgica. Gli oncologi pediatri classificano i SS in relazione alla stadiazione clinica TNM (basata su invasività locale, T1 e T2, e dimensioni del tumore, A o B, minore o maggiori di 5 cm; assenza o presenza di metastasi linfondali, N0 and N1, o metastasi a distanza, M0 and M1 (Harmer 1982). La stadiazione post-chirurgica IRS Intergroup Rhabdomyosarcoma Study è basata sul grado della chirurgia iniziale (Maurer 1988):

• Gruppo I – tumore completamente resecato con margini microscopicamente negative
• Gruppo II – tumore macroscopicamente resecato, ma con sospetti residui microscopici o diffusione linfonodale
• Gruppo III – malattia macroscopica residua dopo chirurgia incomplete o biopsia
• Gruppo IV – metastasi alla diagnosi

Gli oncologi medici dell’adulto utilizzano invece in genere la stadiazione del American Joint Committee on Cancer Staging AJCCS, che incorpora il grado istologico (in teoria elevato in tutti i casi di SS) in aggiunta a dimensioni e profondità della lesione (la maggior parte dei SS sono tumori profondi).

Prognosi

La prognosi dei pazienti con SS è correlate alla fattibilità della resezione chirurgica, alle dimensioni del tumore e all’invasività locale. i pazienti con tumore piccolo completamente asportato alla diagnosi hanno una prognosi eccellente. In caso di tumori di dimensioni superiori a 5 cm, il rischio di sviluppo di metastasi a distanza è più elevato. Le casistiche pediatriche (Ladenstein 1993, Pappo 1994, Ferrari 1999, Okcu 2003, Brecht in press) riportano sopravvivenze globali maggiori di 80% per i pazienti in gruppo IRS I-II, attorno al 60-70% per i pazienti con tumore > 5 cm. Per i pazienti con malattia non resecabile alla diagnosi (IRS gruppo III), la sopravvivenza è riportata essere tra il 50 e il 70% (ma è minore per i casi con malattia localizzata nella regione testa-collo, al polmone o mediastino, in addome). I risultati terapeutici sono deludenti in caso di malattia metastatica.

Trattamento

L’approccio terapeutico ottimale per i pazienti con SS non è del tutto definito. Come in altri sarcomi delle parti molli, la chirurgia resta il trattamento standard per i casi con malattia localizzata, mentre la radioterapia ha un ruolo per migliorare il controllo locale dopo interventi chirurgici meno ampi di una chirurgia compartimentale. Il ruolo della chemioterapia non è ancora del tutto chiarito e la rarità di questa malattia rende difficile l’arruolamento di un numero adeguato di casi per protocolli randomizzati. Come affermazione generale, è possibile dire che la resezione chirurgica più o meno la radioterapia adiuvante più o meno una chemioterapia con doxorubicina e ifosfamide costituiscono la base dell’approccio terapeutico.

Chirurgia

La chirurgia resta il cardine del trattamento dei SS. Lo scopo della chirurgia è quello di ottenere margini chirurgici adeguati con minime o nulle sequele a lungo termine, e dovrebbe essere effettuata come primo approccio therapeutico solo se ritenuta fattibile in modo complete e non mutilante. Altrimenti, è indicato effettuare la biopsia e procedure a trattamento chemio-radioterapico per ridurre il tumore o renderlo suscettibile di chirurgia differita. L’ottenimento di margini chirurgici "adeguati" è un concetto cruciale, ed è influenzato in modo stretto dal tipo di tessuto che circonda il tumore. È difficile applicare una definizione metrica di "distanza di sicurezza" tra tumore e margine di resezione (Gronchi 2005). A giugno 2004 a Milano la Consensus Conference on Adult Soft Tissue Sarcomas a suggerito una definizione di margine > 1 cm quando il tessuto sano intorno al tumore è composto da muscolo, > 1 mm in caso di tessuto composto da periostio, guaina vascolare, epinervio o fascia muscolare. L’inadeguatezza dei margini influenza il controllo locale della malattia – e di conseguenza la sopravvivenza – anche se alcuni studi sui sarcoma dell’adulto sembrano non dimostrare una stretta correlazione tra qualità della chirurgia e sopravvivenza. In genere, si può definire adeguata una resezione R0 (che corrisponde a IRS Gruppo I), e che include resezioni compartimentali (resezioni in blocco del tumore con l’intero compartimento anatomico ove il tumore è completamente confinato) e resezioni cosiddette ampie (resezione in blocco del tumore e della pseudocapsula, attraverso tessuti sani, oltre la zona reattiva ma all’interno del compartimento.

Chemioterapia

Per ciò che riguarda il ruolo della chemioterapia, è abbastanza sorprendente che, negli anni, strategie terapeutiche completamente differenti sono state sviluppate nel contesto dell’oncologia pediatrica, rispetto all’oncologia medico dell’adulto. Poichè diverse casistiche pediatriche hanno riportato dati di soddisfacente risposta alla chemioterapia, gli oncologi pediatri hanno storicamente considerato i SS come tumori più simili al rabdomiosarcoma, cioè un tumore tipicamente ad alta chemio-sensibilità, e i pazienti hanno pertanto ricevuto, ad esempio, la chemioterapia adiuvante in tutti i casi, indipendentemente dallo stadio, anche in caso di asportazione completa di tumor idi piccole dimensioni. (Ladenstein 1993, Pappo 1994, and Ferrari 1999). Differentemente, la chemioterapia adiuvante è stata generalmente utilizzata nei pazienti adulti solo nel contesto di protocolli che includevano tutti i sottotipi di sarcoma delle parti molli e che prevedevano una randomizzazione con un braccio di controllo senza terapia. (Sarcoma Meta Analysis Collaboration 1997, Bergh 1999, Lewis 2000, Spillane 2000, Frustaci 2001, and Trassard 2001). Solo recentemente gli oncologi dell’adulto hanno riconosciuto un possibile ruolo per la chemioterapia adiuvante nei casi a maggior rischio, es. tumori di grandi dimensioni. (Frustaci 2001, Spurrel 2005).

Lo studio retrospettivo multicentrico coordinato dal M. D. Anderson Cancer Center, che includeva l’aggiornamento delle casistiche pediatriche precedentemente pubblicate, descrive la storia clinica e le strategie terapeutiche dei SS del bambino e dell’adolescente. (Okcu 2003). La sopravvivenza globale dei 219 pazienti di questa analisi era del 80% a 5 anni, più alta di quanto osservato delle casistiche dell’adulto, e il tasso globale di risposta alla chemioterapia era del 60%, più alto di quanto riportato per i sarcomi dell’adulto in generale. L’analisi, però, non evidenziava un chiaro impatto sulla sopravvivenza della chemioterapia adiuvante nei pazienti IRS Groppo I-II (sopravvivenza libera da eventi 84% per i 37 pazienti trattati senza e 78% per i 122 pazienti trattati con chemioterapia adiuvante (Okcu 2003).

Lo studio dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano su 271 pazienti ha paragonato le caratteristiche cliniche, le modalità di trattamento e i risultati di pazienti con SS di diversa età (Ferrari 2004). Non sono emerse differenze maggiori per ciò che concerne la presentazione clinica di malattia (a parte una tendenza per tumori di maggiori dimensioni nei pazienti di maggiore età), suggerendo forse in linea di principio l’assenza di differenze biologiche maggiori in relazione all’età. Ma, considerando il sottogruppo di pazienti con tumore resecato alla diagnosi, è emersa una differenza significativa circa l’uso della chemioterapia adiuvante, con una correlazione importante della sopravvivenza con i gruppi di diversa età e l’uso della chemioterapia. La sopravvivenza libera da metastasi è risultata essere del 60% per i pazienti trattati con chemioterapia e del 48% per chi non la aveva ricevuta. Inoltre, la sopravvivenza libera da metastasi scendeva dal 69% per i pazienti di età compresa tra 0 e 16 anni (il 78% dei quali aveva ricevuto chemioterapia) al 53% per i pazienti 17-30 anni (21% trattati con chemioterapia) al 43% per i pazienti >30 anni (15% trattati con chemioterapia) (Figura 5) (Ferrari 2004). Certamente uno studio retrospettivo come questo non può essere considerato una dimostrazione formale dell’efficacia della chemioterapia adiuvante nei SS, ma comunque può suggerire che essa possa avere un certo ruolo.

Risposta alla Chemioterapia

La biologia del SS è probabilmente a metà tra quella dei tipici sarcoma dell’adulto e quella dei sarcoma pediatrici a piccolo cellule rotonde come rabdomiosarcoma e sarcoma di Ewing. La risposta alla chemioterapia e infatti circa del 60% per SS, meno del 40% per i sarcomi delle parti molli dell’adulto e circa del 80% per il rabdomiosarcoma.

Nonostante sia possibile che fattori clinici sfavorevoli possanno essere maggiormente presenti negli adulti rispetto ai bambini (e l’età di per sè potrebbe probabilmente essere un fattore prognostico per i sarcoma delle parti molli), appare poco probabile che esistano sostanziali differenze biologiche tra un SS che origina in un adulto rispetto a un SS che origina in un bambino. Non sembrano esserci ragioni significative quindi per trattare la stessa malattia, se allo stesso stadio, in due modi diversi in funzione dell’età del paziente.

Uno studio ulteriore è quello del gruppo cooperativo pediatrico italo-tedesco, riguardante 150 pazienti pediatrici con SS resecato alla diagnosi. (Brecht 2006). Questo studio non aggiunge informazioni significative sul ruolo della chemioterapia adiuvante, poichè quasi tutti i casi inseriti nell’analisi hanno ricevuto la chemioterapia, però permette di identificare un sottogruppo di pazienti, quelli IRS gruppo I e tumore < 5 cm, a bassissimo rischio di sviluppare metastasi (48 casi, 4 recidive locali, nessuna metastasi). Per questo sottogruppo di pazienti, l’utilizzo della chemioterapia adiuvante, come fatto in passato in oncologia pediatrica (per lo meno in Europa), può essere considerato un trattamento eccessivo.

Sulla base delle precedenti considerazioni, è stato sviluppato dal European pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group (EpSSG), un protocollo specificatamente dedicato ai sarcomi delle parti molli non-rabdomiosarcoma, e al SS in particolare, che arruola pazienti da tutta Europa. Il razionale del protocollo deriva dalle precedenti esperienze pediatriche (in cui SS era visto come un tumore simile al rabdomiosarcoma e in cui tutti i pazienti ricevevano pertanto la chemioterapia) ma è influenzato anche dalle esperienze dell’adulto. La chemioterapia è omessa nei pazienti IRS gruppo I, tumore ≤ 5 cm, mentre per gli altri sottogruppi vengono raccomandati un numero ridotto di cicli di chemioterapia rispetto al passato, ma con una maggiore intensità di dose di ifosfamide e doxorubicina (Figura 6) (Ferrari 2005).

Radioterapia

La radioterapia gioca un ruolo ben definito nel controllo locale dei sarcoma delle parti molli. Nei pazienti adulti, la radioterapia è generalmente raccomandata dopo resezione chirurgica incompleta, ma anche dopo escissioni ampie, soprattutto se il tumore era di grandi dimensioni. Nei bambini e negli adolescenti con SS, però, le indicazioni alla radioterapia sono di solito ristrette rispetto agli adulti, dato il maggiore rischio di severe sequele post-irradiazione a distanza.

Nello studio dell’Istituto Nazionale Tumori di Milan, è stato evidenziato solo un trend a favore dell’utilizzo della radioterapia nei pazienti inizialmente sottoposti a chirurgia microscopicamente completa: nei casi IRS gruppo I, la sopravvivenza libera da recidiva locale a 5 anni era 78% per i pazienti trattati e 67% per quelli non trattati con radioterapia post-operatoria. Invece, un netto vantaggio era evidente in caso di chirurgia marginale: nei pazienti IRS gruppo II, la sopravvivenza libera da recidiva locale a 5 anni era 57% in caso di radioterapia somministrata e 7% pe ri pazienti che non avevano ricevuto la radioterapia. (Ferrari 2004). Nel protocollo, la chirurgia viene indicata come unico trattamento locale solo nei casi IRS gruppo I (anche se la necessità di radioterapia per i pazienti con tumore > 5 cm resta una questione aperta), mentre l’irradiazione post-operatoria è raccomandata per i pazienti IRS gruppo II (Ferrari 2005).

La strategia di trattamento locale è più complicata nei pazienti considerati non operabili al momento della diagnosi, che ricevo chemioterapia iniziale. Per questi pazienti, la chirurgia differita, dopo la chemioterapia, resta il trattamento di scelta. Resta da chiarire il ruolo della radioterapia. Inoltre, vanno considerati i possibili vantaggi e svantaggi di una radioterapia pre-operatoria verso quella post-operatoria: la radioterapia post-operatoria in genere ha un minor rischio di complicanze, ma quella pre-operatoria può migliorare le possibilità di ottenere margini indenni al momento della successive chirurgia differita, può ridurre il rischio di contaminazione intra-operatoria, e può utilizzare in principio volumi e dosi ridotte. La scelta del tipo di trattamento locale deve essere discussa in ambito multidisciplinare e la decisione va individualizzata, tenendo conto di vari fattori come la sede anatomica, le dimensioni del tumore, l’età del paziente, nell’ottica di garantire ad ogni singolo paziente il "miglior possibile trattamento locale."

Considerazioni Future

Come per altri sarcoma delle parti molli, nei prissimi anni gli oncologi si aspettano un migliorament odelle conoscenze biologiche e cliniche e quindi la possibilità di avere a disposizione nuovi approcci terapeutici. Le traslocazioni specifiche del SS (Kawaguchi 2005), così come i recettori tirosin-kinasici identificati nel SS (epidermal growth factor receptor EGFR e HER-2/neu) (Tamborini 2004, Thomas 2005), possono diventare il bersaglio di nuovi agent terapeutici molecolare specificatamente disegnati per influenzare la biologia del tumore (Albritton 2005). Inoltre, potrebbe avere un ruolo una possibile terapia con oligonucleotidi antisenso Bcl-2, poiché molti SS over-esprimono la proteina anti-apoptotica Bcl-2, che correla con la crescita tumorale, la chemio-resistenza e la prognosi sfavorevole in molte neoplasie. (Mancuso 2000). Gli studi clinici sono in corso.

Lo sviluppo di protocolli cooperativi che coinvolgano sia pazienti pediatric che pazienti adulti con SS appare come una strategia importante per incrementare gli studi biologi e ottenere, in malattie rare come SS, casistiche tali da permettere di disegnare adeguati protocolli clinici.